2019 Fiscal Year Annual Research Report
変形性関節症の治療標的を目指した軟骨細胞メカノトランスダクション機構の解明
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16H06263
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
小川 寛恭 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 特任助教 (70464104)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 変形性膝関節症 / 運動刺激 / マトリックスメタロプロテアーゼ / 軟骨代謝 / 病態修飾性変形性関節症治療薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、運動刺激は軟骨細胞において細胞外adenosineシグナル経路を介してMMP13の発現を制御していること明らかにした。軟骨細胞に運動刺激を与えるとMMP13の発現が上昇するが、運動刺激によって細胞外ATPが増加し、その細胞外ATPがその分解酵素によってadenosineに分解され、この細胞外adenosineがMMP13発現を促進していることを明らかにした。細胞外adenosine受容体であるA2B受容体はGタンパク質(Gq)結合受容体であることからPI3K/Ca++/Calmodulin/PKCシグナル経路を活性化すると推測され、現在、カルシウムシグナルに焦点を絞り研究を継続している。
一方、炎症性サイトカインも同様にカルシウムシグナル活性化を介してMMP13を発現する。我々は、運動刺激及びサイトカインによるMMP13発現上昇に共通したシグナル経路を明らかにするためにドラッグライブラリーを使用したハイスループットスクリーニングでサイトカイン誘発性MMP13発現を抑制する低分子化合物を同定した。このような化合物は、運動刺激FFSSによるMMP13発現の上昇も抑制することから、サイトカイン誘発性MMP13と運動刺激によるMMP13発現上昇を引き起こすシグナル経路はクロストークしていることが強く示唆された。また、同定した化合物の中でも痛風治療薬コルヒチンに着目し、コルヒチンによるMMP13発現抑制メカニズムを解明した。コルヒチンは微小管に結合する化合物であることからサイトカイン(IL-1b,TNF-a)の新しいMMP13発現を制御する新しいシグナル経路を明らかにした。さらに、コルヒチンを外傷性変形性関節症マウスモデルに経口投与すると軟骨変性を抑制したことから、コルヒチンは変形性関節症治療薬の候補となり得ることが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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