Establishment of an intercontinental cohort database for ABCA4-associated retinal disorder, aiming for clinical trial of treatment

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H06269
• Research Institution: 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)
• Principal Investigator: 藤波 芳 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 視覚研究部, 室長 (60646206)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 眼遺伝学

Outline of Annual Research Achievements

遺伝性網膜疾患は先進国において最も頻度の高い失明原因となっている。Stargardt病（STGD）、網膜色素変性症、黄斑ジストロフィ、錐体桿体ジストロフィをはじめ多くの疾患がABCA4異常に起因し、ABCA4関連網膜症の病態理解、治療導入が急務である。
本研究の目的は、東京医療センター（NISO）、英国UCL、米国NIH、STGD国際共同プロジェクト（ProgSTAR）の連携の下、３大陸を跨いだ形でのABCA4関連網膜症国際コホート・共有データベースを作成する事である。さらに、変異構造解析を用いた遺伝子型・表現型関連解析、頻出変異の大陸間比較を行うことで、大陸・民族間の病態差異を理解した上での世界規模での治療導入の考案・個別化医療の実践を目指す。
本研究は1)臨床診断・患者リクルート、2)遺伝子検索、3)国際データベース・コホート作成、4)変異インパクトスコア算出、5）遺伝子型・表現型関連解析、(6)コホート間変異頻度比較、(7)治療法考案、の七段階で遂行される。
平成30年4月現在、NISOではABCA4関連網膜症155症例における臨床検査・診断、患者リクルートが終了し、現在までに20例について36のABCA4変異が同定されている。英国UCLからは190症例、米国NEI/NIH、ProgStar studiesからは193症例が登録され、計518例のABCA4関連網膜症がデータベースに登録された。現在までに同定された37の高頻度ミスセンス変異に対して、molecular modelingによるインパクトスコア算出が終了し、本スコアが遺伝子型・表現型相関解析に利用されている。公開データベースより得られた各民族正常者コホートにおけるABCA4変異頻度比較が可能となるインハウスデータブラウザの構築が完了しており、コホート・民族間変異頻度比較に活用されている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

１）臨床診断・患者リクルートはNISO/UCL/NEI、３機関における画一化された臨床診断に基づき行われ、平成30年4月現在、NISOではABCA4関連網膜症155症例のリクルートが終了した。英国UCLからは190症例、米国NEI/NIH、ProgStar studiesからは193症例が登録され、計518例の症例リクルートが完了した。2)Columbia Universityとの技術協力の元、遺伝子変異同定が進行中であり、本邦/英国/米国20/190/193例についてそれぞれ、36/148/148の変異が同定された。3)全518症例の臨床・遺伝データは、本研究で構築されたABCA4網膜症国際データベースへの登録が完了した。4)変異構造解析についてはNEIとの協力の下、インパクトスコア算出に必要となる野生型・遺伝子変異型ABCA4タンパク質モデルが作成され、37の高頻度ミスセンス変異に対して、Protein folding/unfolding energyが算出され、これがインパクトスコアとして活用されている。5)遺伝子型・表現型関連解析については、ヌル変異にをベースとした遺伝子型重症度分類、molecular modelingによるインパクトスコア、両者を利用した相関解析が計518例のコホートについて進行している。6) コホート間変異頻度比較については、公開データベースより得られた各民族正常者コホートにおけるABCA4変異頻度比較が可能となるインハウスデータブラウザの構築が完了しており、疾患コホート・民族間変異頻度比較に活用される。7)治療法の考案についてはUCLとの連携の下で進行しており、p.G1961E関連症例に対する網膜毒性物質（Ａ２Ｅ）蓄積阻害薬を用いた薬物治療の導入、スプライシング変異に対する、核酸医薬を用いた薬物治療の導入が考案されている。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度は、1)臨床診断・患者リクルート、2)遺伝子検索、3)国際データベース・コホート作成、4)変異インパクトスコア算出、5）遺伝子型・表現型関連解析、(6)コホート間変異頻度比較、(7)治療法考案、の七段階全てが完遂される。

2)平成30年度はNISO症例で遺伝子検索中である133症例についてABCA4遺伝子解析を完了し、3)ABCA4網膜症国際データベースに全518症例の臨床情報・遺伝子変異情報が登録される。4) 変異インパクトスコアについては算出対象をさらに拡大し、全ミスセンス変異に対して、folding/unfolding energyの算出が計画されている。5) 遺伝子型・表現型関連解析については遺伝子型重症度分類（null変異数に基づく重症度３分類）、ミスセンス変異に対する変異インパクトスコア（高頻度ミスセンス変異に対して絶対値として算出）を得られた表現型パラメターと比較検討する事で、全518症例により構成される世界最大コホートにおける遺伝子型・表現型の関連・相関が同定される。6)平行して、各コホート・民族間の正常群、疾患罹患群におけるABCA4遺伝子変異頻度比較がインハウスデータブラウザを活用した形で実践され、大陸・民族間の病態差異についての比較検討が完了する。7)治療適応、治療法の選択、治療への準備行程に関しては英国UCL、米国NEI/NIH、ProgSTARとの協議の下、随時考案される。ビタミンA代謝抑制薬、核酸医薬、遺伝子置換治療、オプトジェネテイクス治療、再生細胞移植などをターゲットに、大陸間・民族間での病態差異を理解した上で、個々の病状に応じた治療導入が計画され、個別化医療の実践が世界規模で推進される。

Research Products

• [Int'l Joint Research] UCL Institute of Ophthalmology/Moorfields Eye Hospital/Manchester Royal Eye Hospital(United Kingdom)
  • Country Name: United Kingdom
  • Counterpart Institution: UCL Institute of Ophthalmology/Moorfields Eye Hospital/Manchester Royal Eye Hospital
  • # of Other Institutions: 3
• [Int'l Joint Research] National Eye Institute/Columbia University/Johns Hopkins University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: National Eye Institute/Columbia University/Johns Hopkins University
  • # of Other Institutions: 5
• [Int'l Joint Research] Universite de Paris 06(France)
  • Country Name: France
  • Counterpart Institution: Universite de Paris 06
• [Int'l Joint Research] Eberhard-Karls University Hospital(Germany)
  • Country Name: Germany
  • Counterpart Institution: Eberhard-Karls University Hospital
• [Int'l Joint Research] Peiking union medical college hospital/Third Military Medical University/Henan Eye Hospital(China)
  • Country Name: China
  • Counterpart Institution: Peiking union medical college hospital/Third Military Medical University/Henan Eye Hospital
  • # of Other Institutions: 1
• [Int'l Joint Research]
  • # of Other Countries: 3
• [Journal Article] Detailed genetic characteristics of an international large cohort of patients with Stargardt disease: ProgStar Study report #8 (2018)
  • Author(s): Fujinami K, Strauss RW, Chiang J (Pei-Wen), Audo I, Bernstein PS, Birch DG, Bomotti SM, Cideciyan AV, Ervin AV, Marino MJ, Sahel JA, Mohand-Said S, Sunness JS, Traboulsi EI, West S, Wojciechowski R, Zrenner E, Michaelides M, Scholl HP
  • Journal Title: Br J Ophthalmol Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Visual Acuity Change over 24 months in the Prospective Cohort of the Progression of Stargardt Disease (ProgStar) Study (ProgStar Report No 10) (2018)
  • Author(s): Xiangrong K, Fujinami K, Strauss RW, Munoz B, West S, Cideciyan AV, Michaelides M, Ahmed M, Ervin AV, Schonbach E, Cheetham J, Scholl HP
  • Journal Title: Jama Ophthalmol Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Macular dysfunction in patients with macula-on rhegmatogenous retinal detachments (2018)
  • Author(s): Akiyama K, Fujinami K, Watanabe K, Noda T, Miyake Y, Tsunoda K.
  • Journal Title: Br J Ophthalmol Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Retinal findings in a patient with mutations in ABCC6 and ABCA4. (2018)
  • Author(s): 4.Mahroo O, Webster AR, Fujinami K, Moore AT
  • Journal Title: Eye Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early Patterns of Macular Degeneration in ABCA4-Associated Retinopathy. (2018)
  • Author(s): Khan KN, Kasilian M, Mahroo OAR, Tanna P, Kalitzeos A, Robson AG, Tsunoda K, Iwata T, Moore AT, Fujinami K, Michaelides M.
  • Journal Title: Ophthalmology Volume: 125 Pages: 735-746
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2017.11.020.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Case of cone dystrophy with normal fundus appearance associated with biallelic POC1B variants. (2018)
  • Author(s): Kominami A, Ueno S, Kominami T, Nakanishi A, Ito Y, Fujinami K, Tsunoda K, Hayashi T, Kikuchi S, Kameya S, Iwata T, Terasaki H.
  • Journal Title: Ophthalmic Genet. Volume: 39 Pages: 255-262
  • DOI: 10.1080/13816810.2017.1408846
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 黄斑ジストロフィの分子病態 (2018)
  • Author(s): 藤波 芳、藤波（横川）優、Lizhu Yang、Xiao Liu、Gavin Arno.
  • Journal Title: 眼科 Volume: 60 Pages: 309-321
• [Journal Article] POC1B関連網膜症における表現型スペクトラム：眼底正常な錐体ジストロフィ (2018)
  • Author(s): 藤波 芳
  • Journal Title: 日本眼科学会雑誌 Volume: 122 Pages: 251
• [Journal Article] Clinical and Genetic Characteristics of East Asian Patients with Occult Macular Dystrophy：East Asia Inherited Retinal Disease Consortium (EAIRDc) (2018)
  • Author(s): 藤波 芳
  • Journal Title: 日本眼科学会雑誌 Volume: 122 Pages: 330-331
• [Journal Article] Missense variants in the X-linked gene PRPS1 cause retinal degeneration in females. (2017)
  • Author(s): Fiorentino A, Fujinami K, Arno G, Robson AG, Pontikos N, Arasanz Armengol M, Plagnol V, Hayashi T, Iwata T, Parker M, Fowler T, Rendon A, Gardner JC, Henderson RH, Cheetham ME, Webster AR, Michaelides M, Hardcastle AJ
  • Journal Title: Hum Mutat. Volume: 39 Pages: 80-91
  • DOI: 10.1002/humu.23349.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Advanced quantitative analysis of the sub-retinal pigment epithelial space in recurrent neovascular age-related macular degeneration. (2017)
  • Author(s): Sasaki M, Kato Y, Fujinami K, Hirakata T, Tsunoda K, Watanabe K, Akiyama K, Noda T.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 12 Pages: e0186955
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0186955
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Parafoveal Photoreceptor Abnormalities in Asymptomatic Patients With RP1L1 Mutations in Families With Occult Macular Dystrophy. (2017)
  • Author(s): ato Y, Hanazono G, Fujinami K, Hatase T, Kawamura Y, Iwata T, Miyake Y, Tsunoda K.
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sci. Volume: 58 Pages: 6020-6029
  • DOI: 10.1167/iovs.17-21969.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ゲノム情報と国内・国際ネットワーク (2017)
  • Author(s): 藤波 芳
  • Journal Title: あたらしい眼科 Volume: 34 Pages: 987-993
• [Presentation] East Asia Inherited Retinal Disease Consortium (2018)
  • Author(s): Fujinami K
  • Organizer: Ophthalmic genetics seminar 2018
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Nationwide and international collaborative studies of inherited retinal disease: an approach from diagnosis to treatment, (2018)
  • Author(s): Fujinami K
  • Organizer: National teaching course 2018
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Genetic characteristics of an international large cohort with Stargardt disease: The ProgStar study. (2017)
  • Author(s): Fujinami K, Strauss RW, Chiang J, Audo I, Bernstein PS, Birch DG, Jacobson SG, Mansfield BC, Marino MJ, Sahel JA, Mohand-Said S, Sunness JS, Traboulsi EI, Zrenner E, Michaelides M, Scholl HP.
  • Organizer: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2017 conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Phenotype and Genotype Features of PAX6-related Ocular Dysgenesis. (2017)
  • Author(s): Yang L, Zhou Q, Sun Z, Fujinami K, Li H, Yuan Z, Tsubota K, Sui R.
  • Organizer: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2017 conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Complex interaction and Hardy-Weinberg disequilibrium of ABCA4 disease-causing alleles provides insights into the pathogenesis of retinopathy. (2017)
  • Author(s): Fakin A, Lambertus S, Robson AG, Fujinami K, Chiang J, Moore AT, Michaelides M, Holder GE, Hoyng CB, Webster AR.
  • Organizer: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2017 conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mutations in the X-linked gene PRPS1 cause retinal degeneration in females (2017)
  • Author(s): Fiorentino A, Arno G, Pontikos N, Fujinami K, Hayashi T, Plagnol V, Cheetham ME, Iwata T, Webster AR, Michaelides M, Hardcastle AJ.
  • Organizer: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2017 conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The majority of persons with ABCA4 disease-associated genotypes do not present with visual disability. (2017)
  • Author(s): Fakin A, Lambertus S, Cipriana V, Arno G, Bax N, Chiang J, Fujinami K, Moore AT, Carss K, Raymond L, Michaelides M, Hoyng CC, Webster AR.
  • Organizer: The 20th International Society for Genetic Eye Diseases and Retinoblastoma
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genetic characteristics of an international large cohort with Stargardt disease: the progression of atrophy secondary to Stargardt disease (ProgStar) study. (2017)
  • Author(s): Fujinami K, Strauss RW, Chiang J, Audo I, Bernstein PS, Birch DG, Jacobson SG, Mansfield BC, Marino MJ, Sahel JA, Mohand-Said S, Sunness JS, Traboulsi EI, Zrenner E, Michaelides M, Scholl HP.
  • Organizer: The American Society of Human Genetics 2017 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Clinical and Genetic Characteristics of East Asian Patients with Occult Macular Dystrophy (Miyake’s disease); EAOMD Report No.1. (2017)
  • Author(s): Fujinami K, Yang L, Joo K, Tsunoda K, Kawamura Y, Fujinami (Yokokawa) Y, Arno G, Kurihara T, Tsubota K, Zou X, Li H, Park KH, Miyake Y, Iwata T, Woo SJ, Sui R.
  • Organizer: The 55th Annual Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functional Characteristics of East Asian Patients with Occult Macular Dystrophy (Miyake's Disease); EAOMD Report No. 2. (2017)
  • Author(s): Yang L, Joo K, Tsunoda K, Kondo M, Fujinami (Yokokawa) Y, Arno G, Kurihara T, Tsubota K, Iwata T, Zou X, Li H, Park KH, Miyake Y, Woo SJ, Sui R, Fujinami K.
  • Organizer: The 55th Annual Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Spatial Characteristics in Retinal Dysfunction of ABCA4-associated Retinal Disorder (2017)
  • Author(s): Liu X, Meng XH, Fujinami K, Li S.
  • Organizer: The 55th Annual Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Update: Retinal dysfunction at the macula in patients with a “macula-on” rhegmatogenous retinal detachment (2017)
  • Author(s): Akiyama K, Fujinami K, Watanabe K, Noda T, Miyake Y, Tsunoda K.
  • Organizer: The 55th Annual Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 遺伝性希少疾患における国内・国際連携の重要性 (2017)
  • Author(s): 藤波 芳
  • Organizer: 第122回 日本眼科学会総会
  • Invited
• [Presentation] 黄斑のクリニカルサイエンス (2017)
  • Author(s): 藤波 芳
  • Organizer: 第71回日本臨床眼科学会
  • Invited
• [Presentation] Nationwide and International Collaborative Studies of Inherited Retinal Disease; East Asia Inherited Retinal Disease Consortium. (2017)
  • Author(s): Fujinami K
  • Organizer: 第65回日本臨床視覚電気生理学会 KSCEV/JSCEV Joint Seminor
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 遺伝性網膜疾患：診断から治療へのアプローチ (2017)
  • Author(s): 藤波 芳
  • Organizer: 第12 回JRPS網脈絡膜変性フォーラム
  • Invited
• [Presentation] Clinical and Genetic Characteristics of Occult Macular Dystrophy in East Asia (2017)
  • Author(s): 藤波 芳, Lizhu Yang, Kwangsic Joo, Xuan Zou, Hui Li, Kyu Hyung Park, 栗原俊英, 坪田一男, 岩田岳, 三宅養三, 角田和繁, Se Joon Woo, Ruifang Sui.
  • Organizer: 第56回日本網膜硝子体学会総会
  • Invited
• [Presentation] Nationwide and international collaborative studies of inherited retinal disease: an approach from diagnosis to treatment (2017)
  • Author(s): Fujinami K
  • Organizer: Research Organization of Information and Systems, National Institute of Genetics forum 2017
  • Invited
• [Presentation] 酵素補充療法により自覚的視機能が改善したHunter 症候群の一例 (2017)
  • Author(s): 山西竜太郎、中村奈津子、藤波芳、野田徹、角田和繁
  • Organizer: 第71回日本臨床眼科学会
• [Presentation] POC1B網膜症における表現型スペクトラム：眼底正常な錐体ジストロフィ (2017)
  • Author(s): 藤波芳, 亀谷修平, 菊地佐知子, 林孝彰, 片桐聡, 上野真治, 小南梓, 出田隆一, 三宅養三, 岩田岳, 角田和繁
  • Organizer: 第65回日本臨床視覚電気生理学会
• [Presentation] Auditory neuropathyを合併した常染色体優性視神経萎縮症の3例 (2017)
  • Author(s): 前田亜希子、中村奈津子、藤波芳、野田徹、松永達雄、加我君孝、林孝彰、冲永聡子、角田和繁
  • Organizer: 第65回日本臨床視覚電気生理学会
• [Presentation] 視機能と網膜機能が良好であった中心窩温存黄色斑眼底の1例 (2017)
  • Author(s): 新海晃弘、齋藤航、廣岡季里子、藤波芳、篠田啓、野田航介、石田晋
  • Organizer: 第65回日本臨床視覚電気生理学会
• [Presentation] GUCA1A遺伝子変異が原因と考えられた錐体杆体ジストロフィの3家系 (2017)
  • Author(s): 溝渕圭、藤波芳、片桐聡、角田和繁、岩田岳、林孝彰、中野匡
  • Organizer: 第65回日本臨床視覚電気生理学会
• [Presentation] 黄斑剥離のない裂孔原性網膜剥離に対する内境界膜剥離併用硝子体術後の中心窩外層構造 (2017)
  • Author(s): 秋山邦彦、渡辺健、藤波芳、角田和繁、野田徹
  • Organizer: 第56回日本網膜硝子体学会総会
• [Presentation] OCTで検出されない黄斑上膜をともなった網膜剥離術後黄斑円孔の１例 (2017)
  • Author(s): 永本崇、秋山邦彦、藤波芳、渡辺健、角田和繁、野田徹
  • Organizer: 第56回日本網膜硝子体学会総会
• [Remarks] USA UK Japan Trilateral Collaborative Research
  • URL: http://www.fujinamik.com/progect