2018 Fiscal Year Annual Research Report
Studies on Chemical Synthesis of Polyketide-Derived, Biologically Active Complex Natural Products
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16H06351
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
鈴木 啓介 東京工業大学, 理学院, 教授 (90162940)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大森 建 東京工業大学, 理学院, 准教授 (50282819)
安藤 吉勇 東京工業大学, 理学院, 助教 (40532742)
瀧川 紘 京都大学, 薬学研究科, 講師 (70550755)
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| Project Period (FY) |
2016-05-31 – 2021-03-31
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| Keywords | ポリケチド / 二量体 / オリゴマー化 / ハイブリッド化 / 天然有機化合物 / 全合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、II型ポリケチド生合成経路に由来する複雑多様な構造(高次構造)を有する生理活性物質の合成経路の開拓を目的とする。本年度においては、プルラマイシン類の合成研究に進展がみられた。すなわち、以前より検討を重ねてきたO→C-グリコシド転位反応と新たに開発したヒドロキシアミンを利用するγ-ピラン骨格構築法を組み合わせ、類縁体の一つであるサプトマイシンHの基本骨格の構築に成功した。 一方、フラバン系ポリフェノールの合成研究においては、ジオキシ基とジチオ基をそれぞれ有するフラバン単位を用いたオルトゴナルアヌレーション法を利用し、連続した二重連結構造を持つカテキンとエピカテキン複合四量体の初の全合成に成功した。また、以前より検討を進めてきたベニバナの色素成分、カルタミンの合成研究においては、前述のO→Cグリコシド転位によるC-グリコシド構造の形成および酸化的脱芳香化、分子対称性を活かした不斉誘導法などを駆使し、本化合物の構成単位の立体選択的合成に成功した。さらに、ビニロガスアナロジーの概念に着目した反応設計を行い、懸案であった擬二量化に成功した。そして最終的に初の全合成を達成することができた。
また、開発したナフトキノンの立体特異的光酸化還元反応を活用したオキサビシクロ骨格形成法を見出した。この反応においては、ナフトキノンに光を照射すると、スピロエーテルが生じ、さらに分子内でヒドロキノンとベンゾキノンが酸化度を速やかに交換し立体特異的に対応するビシクロ化合物へと変換される。一方、この反応が暗所下でも進行することが見出され、しかも、その場合は生成物の立体化学が逆転することが分った。そこで、この現象を積極的に活用したところ、特異なオキサビシクロ骨格を持つスピロキシンAの両エナンチオマーの初の全合成を達成することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究対象とする二量化構造の生理活性は、各単量体の単なる加算からは予測できない、創発的な側面がある。この視点からポリケチド由来の単量体がオリゴマー化した構造の天然物に取り組んだ結果、当該構造を有するアクチノロジンの合成研究も進め、初の全合成を達成した。
一方、フラバン系ポリフェノールのオリゴマーの合成においても予期以上の成果を得ている。焦点を当てたのは、従来ほとんど研究例のない二重連結（A型）構造を有するオリゴマーである。研究の前提条件として、天然から得られないフラバン単量体の入手性の問題があったが、我々の研究背景が活き、以前報告したカテキン類のde novo合成法により立体選択的、かつオリゴマー化に適切な形で調製することができた。これらの単量体を用い、A型構造の構築法（アヌレーション法）および反復オリゴマー化法（オルトゴナル連結法）を駆使することにより、エスクリタンニンCを含む、複数のA型構造が連続した構造の構築に成功した。こうして初の全合成に成功したセリグアエイン Aについては、甘味研究との関連で興味深い初期的知見が得られている。
さらに特異な二量化構造を有するベニバナの色素成分カルタミンの合成についても大きな成果が得られた。すなわち、キノカルコンＣ－グリコシドの立体選択的合成経路を開拓することができたことを受け、全構造の構築に向け、中央に一炭素をはさんだ特異な擬二量化構造の構築法をビニローガス概念に基づいて設計し、それを用いて合成を進めたところ、初の全合成に成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究成果を踏まえ、今後も新規効率合成手法の開発と、それらを活かしたポリケチド系天然有機化合物の全合成経路の開拓に全力で取り組む。また、合成の最終段階に近づきつつある化合物については、その精製方法や同定方法などに、あらたな技術、原理を活用した多面的な構造分析法の確立を合わせて行う予定である。一方、合成した種々の化合物については、その生理活性や物性評価など、研究協力者との連携を図りながら新たな生理作用や機能の発見に力を入れて検討を進めてゆく。
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