2019 Fiscal Year Annual Research Report
Creation of Transdermal Drug Delivery Systems Using Solid-in-oil Nano-dispersion Technique
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16H06369
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
後藤 雅宏 九州大学, 工学研究院, 教授 (10211921)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神谷 典穂 九州大学, 工学研究院, 教授 (50302766)
若林 里衣 九州大学, 工学研究院, 助教 (60595148)
田原 義朗 同志社大学, 理工学部, 准教授 (30638383)
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| Project Period (FY) |
2016-05-31 – 2021-03-31
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| Keywords | 経皮ワクチン / DDS / 花粉症治療 / 経皮免疫 / 薬物キャリア / アレルギーワクチン / 経皮吸収 / 感染症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年までの研究で、抗原ペプチドの性質によってS/O製剤の調製条件や免疫の活性に違いがみられることが示唆された。よって本年度は、S/Oシステムにおける免疫産生メカニズムの解明と抗原ペプチドの最適化を行った。さらに、より実現性の高いターゲットに絞り込むことで、新しい形での油状製剤を用いた経皮ワクチンまたは経皮ドラッグデリバリーシステムを構築することを目指した。
1.S/O製剤における免疫活性化メカニズムの解明と抗原ペプチドの最適化：抗原ペプチドを用いたがん免疫療法の検討により、親水基アミノ酸を付与することで改善されることが分かった。このような戦略は花粉症ペプチドなどにも応用可能であると考え、今まで不安定なペプチドに対して機能性ペプチドの導入を試みた。また抗原の免疫原性向上の観点から、抗原提示細胞との相互作用が高いペプチド配列、糖鎖などを修飾した抗原の開発も行った。特に抗原の糖鎖修飾によって免疫細胞への送達量が向上し、S/O製剤に特徴的なリンパ節内での抗原取り込みが明らかとなった。
2.臨床実績のある花粉症抗原の利用：すでに、スギ花粉粗抗原を経口投与する事でヒトにおける花粉症の減感作療法の臨床試験が実施されている。そこで本年度は、既に臨床投与実績のある抗原をS/O製剤化する事で、スギ花粉粗抗原を経皮投与しても花粉症治療効果が得られるかを検証した。その結果、すでに市販されている花粉症治療薬に、同等あるいはそれ以上の減感作効果がマウス実験で確認された。
3.ワクチン機能増強のためのアジュバント開発：これまでの基礎検討ではアジュバントとして、マウスでの活性化が高いCpGやR848を中心に検討してきたが、本年度は臨床応用を目指して、ヒトの経皮投与アジュバントとしてすでに認可されているイミキモドを使用し、S/Oワクチンに対して大きなアジュバント効果が得られることを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ワクチンとは、ウイルスなどの抗原を体内に投与し、抗原特異的な免疫力を増強・記憶させ、以後その病気にかかりにくくする免疫療法である。一般的なワクチン投与は注射によって行われているため、本研究の最終目標である注射でしか投与できなかったワクチンを、塗り薬として投与できる経皮ワクチンの創製は、ワクチン注射における患者の苦痛軽減や感染症回避などが可能となり、我々の生活の質（Quality Of Life : QOL）向上に大きく寄与できると考えている。
現在までに種々の抗原に油状ナノ分散化技術（Solid-in-Oil（S/O）化技術）を利用することで、皮膚に存在する疎水性バリアを通過しやすくなり、注射と同程度あるいはそれ以上の抗体産生が達成可能であることを明らかにしている。
具体的には、がんワクチン療法の開発を目的に、ペプチド抗原を高浸透可能なS/O製剤の最適化を行った。この製剤を用いてマウスに免疫化を行った後、メラノーマの皮下移植を行った結果、未処置群と比較して有意な腫瘍成長の抑制が認められた。注目すべきことに、S/O製剤による腫瘍抑制効果や延命効果は、注射により免疫化を行ったマウスよりも高いことが分かり、肺へのメラノーマの転移性も有意に抑制することを明らかにした。
さらに経皮花粉症減感作療法の開発においても、スギ花粉のT細胞エピトープを複数S/O製剤に封入しマウスに経皮ワクチンを行ったところ、注射や舌下投与と同等以上にアレルギー反応の指標である特異的IgE抗体の産生が抑制されることを明らかにしている。この手法は、さらに牛乳アレルギーの減感作療法に応用し、抗原としてβラクトグロブリンをS/O製剤に封入し、動物実験を行ったところ、注射と同等のIgE産生の抑制効果が得られ、アレルギー反応が緩和されたことが示唆された。これにより、アレルギー症状の簡便なワクチン療法への見通しが開けた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究で、モデル抗原ではなく①がんや②アレルギーを対象とした実際の免疫治療に近い抗原を用いても、油状ナノ分散化技術を用いた経皮ワクチンシステムによって、注射と同等の治療効果が得られることが明らかとなった。今後は、より実現性の高いターゲットに絞り込むことで、最終剤型（ワクチンシール）での油状製剤を用いた経皮ワクチンまたは経皮ドラッグデリバリーシステムを構築することを目指す。
S/Oワクチンの免疫誘導特性の解明：具体的には、S/O経皮ワクチンの高い免疫誘導の根底に存在するメカニズムと考えられるTh1型免疫誘導について学術的検討を行い、新たな経皮メカニズム解明に基づいた製剤設計によって、注射剤を上回る、あるいは経皮ワクチンにしかできない効果を見出すことを目的とする。また、現在までのがんや花粉症をターゲットとして、癌転移抑制に特化した塗り薬型ワクチン、幅広い花粉症抗原（低反応性抗原ペプチド）への応用を行う。
インフルエンザ経皮ワクチンの創製：さらに既存の注射でも為されていない難易度の高い応用研究とともに、臨床研究の方法がすでに確立されているワクチンについても、実際にヒトに投与されている実抗原を利用したS/O経皮ワクチンを構築し、実用性の高い応用研究にも挑戦する。具体的には、既に臨床研究の手法が確立されているインフルエンザワクチンへの応用を試みる。既にヒトに投与されているインフルエンザの実抗原(香港A型：H3N2)をS/O製剤化し、動物実験によって注射剤との抗体産生の比較を行うことによって、非臨床試験を完了したい。
S/O製剤のシール製剤化の検討：最終的には、S/O製剤の溶液をシール化することが実用化には欠かせない。そこで、溶液状態のワクチン液をシール化する手法を確立し、そのS/Oシール剤の経皮浸透性ならびにワクチン効果を動物試験によって検証したい。
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