2020 Fiscal Year Final Research Report
Mechanism of Hit-and-Run oncogenesis by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein
| Project/Area Number |
16H06373
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Research Field |
Tumor biology
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-05-31 – 2021-03-31
|
| Keywords | 胃がん発症機構 / ヘリコバクター・ピロリ菌 / CagAタンパク質 / SHP2 / PAR1b / Hit-and-Run発がん / 遺伝子不安定性 |
|---|
| Outline of Final Research Achievements |
Upon delivery into gastric epithelial cells, H. pylori oncoprotein CagA interacts with host proteins such as SHP2 and PAR1b, thereby inducing abnormal mitogenic signals while disrupting epithelial apical-basal polarity to make tumor microenvironment. CagA-mediated inhibition of PAR1b additionally provokes BRCA1 insufficiency that gives rise to DNA double-strand breaks (DSBs) and activates Hippo signaling that prevents apoptosis of DSB cells (= CagA-dependent cancer-inducing stages). As a result, CagA-induced DSBs are repaired by error-prone non-homologous mechanisms, making excess accumulation of genetic mutations including TP53, which underlies generation of cancer cells that do not require H. pylori CagA for the maintenance of their carcinogenic properties (= CagA-independent cancer-inducing stages). The findings elucidate molecular mechanism underpinning the “Hit-and-Run carcinogenesis”.
|
| Free Research Field |
腫瘍生物学、感染腫瘍学
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
胃がんの90%はピロリ菌感染が原因であり、発がん過程にはピロリ菌が胃上皮細胞に注入するタンパク質CagAが重要な役割を担う。一方、完成した胃がんの維持にピロリ菌CagAは不要である。これはピロリ菌の発がんプロセスが、「CagA依存的ステージ」から「CagA非依存的ステージ」に移行することを示している。本研究成果は、このステージの変換がCagA依存的な BRCA1の機能不全（BRCAness）とゲノム不安定性により担われることを明らかにした。本研究成果は胃がんが遺伝性乳がん・卵巣がんと共通した発がん機構で発症することを意味すると同時に、新たな予防法・治療法開発への道を拓くものである。
|
