2017 Fiscal Year Annual Research Report
Innovative catalysts for the synthesis of large- and medium-sized molecules bearing glycopeptides
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16H06384
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
竹本 佳司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (20227060)
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2016-05-31 – 2021-03-31
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| Keywords | 合成化学 / 触媒 / 不斉合成 / N-(ヒドロキシ)-アミノ酸 / 糖 / ペプチド / 糖ペプチド / 中分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1．N-(OH)-α-アミノ酸の不斉合成：(1)マイケル反応に安息香酸を添加するとeeが飛躍的に向上することを見出し、計算化学手法を用いて反応機構も解明した。(2)SEMONH2付加体を用いてN-(OH)アスパラギン酸の不斉合成に成功した。キラルなα-ケト-β-アミノ酸との反応では、ラセミ化を伴わずにペプチド合成に適用できた。(3) t-BuOOHを用いることでα-ケト酸と単純アミンからアミドを合成できることを見出した。本法は酸化剤を変更することでエステル化にも展開した。
2．ペプチド合成：ボロン酸、チオ尿素、求核基を同一分子内に持つボロン酸触媒の合成ルートを探索し、多様な官能基を持つ触媒の新合成法を確立した。また、種々のオルト置換ボロン酸でアミド化反応を検討し、アルキニル基の導入などで触媒活性が向上することを見出した。
3．O-およびN-グリコシド化：(1) OTfを有する糖受容体と1,2-ジオール糖供与体のO-アルキル化に有効な新規ボリン酸触媒を開発し、α-1,6-グリコシド体を完全なα-選択性で得ることに成功した。(2) 2-O-Bz-グルコースへのペプチド導入を検討し、チオウレア触媒とアゾリウム塩から成る2元触媒により予想外のオルトアミド体が得られ、2-ヨードベンゾイミダゾール・HOTf複合触媒を用いることで所望のβ-N-グリコシド体の立体選択的合成に成功した。さらに独自で開発したイミノヨージナン試薬をガラクタールと反応させることで、C1とC2にアルコールとアミノ基を位置および立体選択的に導入できる光励起型糖修飾反応を開発した。
4．市販の出発原料からAvenaolのラセミ全合成を達成した。鍵となるエノールと4-ハロブテノリドとのアセタール形成は既知条件(K2CO3)を適用したため予想通り低い選択性であった。現在、この点を改善するためにキラル触媒を用いて検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
(1)N-(OR)-α-アミノ酸の不斉合成：(a)鍵反応である不斉マイケル付加の反応機構を解明することで、添加剤による選択性の飛躍的な向上を達成した。(b)当初の目標であるN-(OH)-アスパラギン酸の初の不斉合成とKAHA法への適用を実現できた。(c)α-ケト酸、アミン、当量のt-BuOOHを用いることで、KAHA法の欠点であるヒドロキシルアミンの使用を回避できる実用的なアミド化反応を開発した。この方法論の発見により本課題が大きく進展し、キラルなα-ケト-β-アミノ酸の不斉合成の必要性が増した。今後は、β-(NHOH)-とβ-(NHBoc)-α-ケト酸の不斉合成に取り組むが、後者に関しては、すでにイミンとシアノ酢酸誘導体のMannich反応で目的物が良好な選択性で得られることを明らかにしている。
(2) ペプチド合成触媒：分子内に求核部位を持つボロン酸触媒の新合成法を確立できたので、チオールを始め種々の官能基の触媒効果を検討できる。また触媒作用の異なるオルト置換ボロン酸を用いた活性試験から、アルキニル基の導入でアミド化の触媒活性が向上するなど興味深い知見を見出しており、今後の研究見通しがついた。
(3)グリコシド化：今期の検討で、糖受容体水酸基を脱離基に変換する必要はあるものの、1,2-ジオール糖供与体のアノマー位O-アルキル化を触媒的かつα-選択的に行える触媒、トリペプチドのN-グリコシド化を可能にする触媒、ガラクタールからガラクトサミンを立体選択的に合成する光励起試薬を開発できたので、触媒を用いたオリゴ糖類の逐次合成への道が拓けた。
(4)Avenaolの全合成：ラセミ合成が完了したので、残る課題はエノールと4-ハロブテノリドのアセタール化の立体選択性を向上させることである。既に有望なキラル触媒を幾つか見出しており、構造最適化を行うことで立体制御は可能と考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1)α-ケトカルボン酸を用いたペプチド連結：t-BuOOHを用いた酸化的アミド化をキラルなアミノ酸等価体に適用しエピメリ化の抑制も含めて精査し、さらに本手法をバッチから固相やフロー合成に展開し実用性を追求する。β-(NHBoc)基およびβ-(NHOH)基をそれぞれ有するα-ケト酸の触媒的不斉合成を目指し、Mannich反応や極性転換型アミノ化反応などを検討する。
(2)触媒的ペプチド合成：様々な機能性官能基を持つボロン酸およびgem-ジボロン酸触媒を合成し、触媒的アミド化反応の触媒活性を調べる。その中で活性の高い触媒についてはペプチド形成反応に適用するとともに、構造最適化の指標となる反応中間体の同定と反応機構の解明を行い、触媒活性を飛躍的に向上させる構造因子を探索する。
(3)O-グリコシル化反応：ガラクトースやマンノースの1,2-ジオール体に対してO-アルキル化反応を適用する。特にガラクトースは位置選択性の低下が懸念されるので、新規触媒の合成と合わせて検討する。またO-アルキル化を1,2,6-無保護糖に応用しα-1,6-オリゴ糖ならびに分岐オリゴ糖合成に展開する。
(4)N-グリコシル化反応：2元触媒を2-O-Bn-グルコース誘導体に応用しα-N-グリコシド体の合成に挑戦する。2-ヨードベンゾイミダゾール・TfOH錯体を用いたグリカール（およびガラクタール）へのアミド導入を検討し、合成困難な2-デオキシ-N-グリコシド体を100％の原子効率で合成できる画期的な触媒反応を開発する。
(5)配糖誘導体の合成：Avenaolの立体選択的アセタール化に有効なキラル触媒を継続して探索し、dr = 9:1以上を目指すとともに、開発した不斉触媒反応をラセミ中間体に適用し、アベナオールの不斉合成を検討する。また、アミノ酸や糖を含有する天然物の全合成と天然物や医薬品への糖鎖導入法を開発する。
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