2018 Fiscal Year Annual Research Report
Innovative catalysts for the synthesis of large- and medium-sized molecules bearing glycopeptides
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16H06384
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
竹本 佳司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (20227060)
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2016-05-31 – 2021-03-31
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| Keywords | 合成化学 / 触媒 / 不斉合成 / αケト酸 / 糖 / ペプチド / 糖ペプチド / 中分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ペプチド鎖連結法：TBHPを用いた脱炭酸型ペプチド合成を検討し、水系溶媒中あるいはマイクロフローを用いることで、収率よくジペプチドが得られることを見出した。また、これらの分子変換の原料として大量供給が必要なキラルβ-アミノ-α-ケト酸等価体をN-Boc-イミンとシアノ酢酸誘導体の触媒的不斉Mannich反応により良好な選択性で得ることに成功した。
触媒的ペプチド合成：α位置換型α,β－不飽和カルボン酸のアザ－マイケル付加およびα位面選択的プロトン化を伴うN－アルコキシ－β2－アミノ酸の初の触媒的不斉合成を達成した。また、同一炭素上に二つのホウ素を持つgem-ジボロン酸触媒を新たに開発し、通常のボロン酸を遥かに凌ぐ触媒活性にてα－アミノ酸の縮合を達成した。本触媒を用いることで酸素、窒素、硫黄を含む多様な官能基化側鎖を持つオリゴペプチドの合成に成功した。
O-グリコシド化反応：グルコースのアノマー位O-アルキル化反応をガラクトースとマンノースにも展開し、さらにα-1,6-以外のα-1,3-および1,4-グリコシド誘導体の選択的合成を達成した。またO-アルキル化を1,2,6-無保護糖に応用し、α-1,6-オリゴ糖への変換にも成功した。
N-グリコシド化反応：前年度見出した2元触媒を2-O-Bn-グルコース誘導体に適用し、α-N-グリコシド体のα-選択的合成（α:β=78:22）に成功した。さらにグリカール（およびガラクタール）へのアミド導入を検討し、2-デオキシ-N-グリコシド体の合成に最適な触媒2-クロロアゾール・TfOH錯体を見出した。
天然配糖誘導体合成：ストリゴラクトン類の5員環ラクトンとブテノリドのエノールエーテル形成に有効なキラル触媒を探索し、第四級アンモニウム塩とチオウレアを合わせ持つキラル触媒がジアステレオ選択性(最高92:8)の向上に有効であることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
(I) ペプチド・タンパクの革新的化学合成法の開発研究
(1) 不飽和カルボン酸とRONH2の世界初の不斉アザ-マイケル反応をチオウレア・アミノボロン酸触媒により達成し、安息香酸の添加でエナンチオ選択性が劇的に向上することを発見した。N-(OH)-アスパラギン酸の触媒的不斉合成とペプチド連結法を確立し、当初の研究計画を完了させた。(2) アミド化触媒として、既存のアリールボロン酸を凌駕するgem-ジボロン酸を発見した。これにより、触媒活性の向上をはじめ固相担持触媒など実用的なペプチド合成への展開が期待できる。(3) KAHA法を凌駕するより直接的なペプチド連結法（α-ケト-β-アミノ酸と汎用性C-保護アミノ酸）を見出した。さらに、アミド化のみならず、チオアミド化やセレノアミド化にも応用できれば、多様なオリゴペプトイドの画期的な合成法に発展する可能性を秘めている。
(II) オリゴ糖・糖鎖の革新的化学合成法の開発研究
(4) 未開拓なアノマー位O-アルキル化を利用して、各種無保護糖からcis-1,n-O-グリコシドの選択的合成とオリゴ糖合成を触媒制御により達成した。現在、グルコサミンのα-O-グリコシドやα,α-1,1'-トレハロースの立体選択的な合成に取り組んでいる。(5) 2-O-Bz-グルコースと各種ペプチドからオルトアミド付加体とβ-N-グリコシドを作り分ける2つの触媒系を開発した。アミドとグリカールからβ-N-2-デオキシ糖の世界初の触媒的合成にも成功し、計画以上の研究成果を得た。特に後者の反応は企業に技術協力し実用化を目指している。(6) イネに寄生する根寄生植物の発芽を刺激するストリゴラクトン類の不斉合成に必要な(4R)-4-アルコキシブテノリドの実践的な合成法を他に先んじて確立し、（5）の手法を用い天然物や医薬品の糖鎖修飾を実践した。
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| Strategy for Future Research Activity |
1) ペプチド形成触媒の創製：gem-ジボロン酸やモノアリールボロン酸に様々な機能性官能基を導入した触媒を合成し、触媒活性の向上と生成物のエピメリ化抑制を両立させる触媒を探索する。反応中間体と反応機構を解明しつつ触媒活性を向上させ、ジペプチドのみならずオリゴペプチドや環状ペプチドなど生物活性ペプチドの全合成にも挑戦する。
2) α-ケト酸を用いたペプチド連結法：より長いペプチド鎖同士の連結を検討し、水系溶媒から水中反応に、またバッチから固相やフロー合成に展開し、スケールアップなど実用化への可能性を探る。原料であるキラルなα-ケト-β-アミノ酸のより効率的な合成法を検討し、アミド以外のチオアミドやセレノアミドの合成にも拡大する。
3) O-グリコシド化反応：1,n-無保護糖に対してアノマー位O-アルキル化反応（加えてO-リン酸化）を行い、遠隔位の水酸基(n)の立体制御効果を調べる。また、N-保護グルコサミン誘導体のアノマー位O-アルキル化や当初に計画した脱離基を必要としないグリコシル化を促進する高性能なホウ素触媒の設計も検討する。
4) N-グリコシド化反応：より難易度の高い2-NHAc体に対して、より長鎖のペプチドやペプチド医薬品として臨床研究が開始されているペプチド鎖の導入を検討する。また、研究室で独自に開発したN-アシルイミノヨージナン試薬のN-アシルユニットがアノマー位に化学選択的に導入できるかについて精査する。
5) 配糖体類縁体の合成：アキラルなエノールとハロブテノリドのエナンチオ選択的アセタール形成の最適な触媒を探索し、90% ee以上の選択性を確保する。また本法を環構造の異なる様々なエノール誘導体に適用し、多彩なストリゴラクトン誘導体の不斉合成へと展開する。さらに（5）で見出した反応を利用して、生物活性天然物や医薬品に糖鎖を導入しプロドラック修飾を実施する。
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| Remarks |
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