2017 Fiscal Year Annual Research Report
細胞死を起点とした細胞外コミュニケーションの発動と生理機能
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16H06385
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
三浦 正幸 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (50202338)
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| Project Period (FY) |
2016-05-31 – 2021-03-31
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| Keywords | カスパーゼ / 細胞死 / 分泌 / 細胞間コミュニケーション |
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| Outline of Annual Research Achievements |
個体において組織傷害がおこると、傷害に応じて全身の個々の細胞がお互いに自分の状態を知らせ合い、適切に対応することが組織の健常な恒常性維持には必要である。しかし、このような「細胞と全体を結ぶシグナル経路」に関する理解は未だ不十分である。細胞死は従来不要になった細胞の除去という消極的な役割で考えられていた。しかしこれまでの遺伝学、生体イメージングを中心とした研究から細胞死は周りに対して積極的に働きかけるシグナルセンターとしての役割をもつとの新たな働きが浮かび上がってきた。死細胞からの分泌が引き金となる生理作用と因子の分泌機構とを明らかにするために、1.Caspase-1 活性化によるパイロトーシスに伴ったIL-1bの非古典的分泌経路解明、2.アポトーシス細胞からの分泌とその生理機能、3. Caspase が関与しないネクローシスでの因子放出による新規自然免疫活性化機構、について研究を進めている。それぞれの研究項目に関しての進展があったが、特に2.アポトーシス細胞からの分泌とその生理機能に関しての研究が進んだ。翅成虫原基再生では、傷害された翅成虫原基が脂肪体に働きかけ、再生に関わる代謝産物が脂肪体から放出されることが明らかになってきた。また、腸上皮再生系では腸上成虫皮傷害によって発動される組織幹細胞再生系が栄養からのメチオニン代謝によって制御される仕組みを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1.Caspase-1 活性化によるパイロトーシスに伴ったIL-1bの非古典的分泌経路解明：GeLC-MS/MS法によるパイロトーシス時に切断される候補因子のcaspase-1による直接的な切断を調べ、新たな基質を同定した。直接の基質以外にもパイロトーシスによって切断される分子の機能を調べるためにsiRNAによる分子機能低下のIL-1b分泌への影響を調べる実験系を確立した。IL-1b分泌に関わる化合物のスクリーニングを終え、候補化合物の作用の分子機構を解析している。
2.アポトーシス細胞からの分泌とその生理機能：ショウジョウバエ翅成虫原基と腸上皮再生系を用い、組織傷害時のSystemic Damage Response (SDR)発動と再生制御の分子メカニズムの解明を行なった。翅成虫原基再生では再生に関わる脂肪体からの代謝産物の同定を行なった。腸上皮再生系では腸上皮傷害によって発動される再生系がメチオニン代謝によって制御されることを明らかにした。
3. Caspase が関与しないネクローシスでの因子放出による新規自然免疫活性化機構：ショウジョウバエ翅細胞におけるネクローシス誘導をモデルとしてセリンプロテアーゼに対しRNAiスクリーニングを行い、新たな自然免疫Toll 経路活性化カスケードの存在が示された。
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| Strategy for Future Research Activity |
1.Caspase-1 活性化によるパイロトーシスに伴ったIL-1bの非古典的分泌経路解明：パイロトーシス時に切断される分子、caspase-1による直接的な切断を受ける分子のIL-1b分泌への機能を調べるためにsiRNAによる機能的なスクリーニングと作用機構を調べる。IL-1b分泌に関わる化合物の作用を、その標的分子も含め解析を進める。
2.アポトーシス細胞からの分泌とその生理機能：ショウジョウバエ翅成虫原基に傷害がおきると、遠隔的に脂肪体の代謝変動がおき翅成虫原基再生に関わる代謝産物がつくられる。この代謝産物の作用を明らかにする研究を、代謝産物受容体の同定も含め進めていく。
3. Caspase が関与しないネクローシスでの因子放出による新規自然免疫活性化機構：ショウジョウバエ翅細胞におけるネクローシスによる新たな自然免疫Toll 経路活性化カスケードの存在が示されたため、その活性化機構を明らかにする研究を遺伝学的に進める。
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[Journal Article] Nutritional control of stem cell division through S-adenosylmethionine in Drosophila intestine.2018
Author(s)
Obata, F., Tsuda-Sakurai, K., Yamazaki, T., Nishio, R., Nishimura, K., Kimura, M., Funakoshi, M., and Miura, M.
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Journal Title
Dev. Cell
Volume: 44
Pages: 741-751
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Dendritic Eph organizes dendrodendritic segregation on discrete olfactory map formation in Drosophila.2017
Author(s)
Anzo, M., Sekine, S., Makihara, S., Chao, K., Miura, M., and Chihara, T
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Journal Title
Genes Dev.
Volume: 31
Pages: 1054-1065
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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