2017 Fiscal Year Annual Research Report
抑制性免疫受容体による自然免疫応答の制御機構の解明
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16H06387
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
渋谷 彰 筑波大学, 生命領域学際研究センター, 教授 (80216027)
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| Project Period (FY) |
2016-05-31 – 2021-03-31
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| Keywords | 自然免疫 / 免疫受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫応答においては、自己障害を避けるために、過剰な免疫応答を制御する機構が必要である。しかし、リンパ球と異なり、樹状細胞、マクロファージ、好中球、肥満細胞などの自然免疫応答を担う免疫細胞の活性化抑制機構は充分に解明されていない。本研究では、免疫細胞の活性化を負に制御する抑制性免疫受容体による自然免疫応答の制御機構を明らかにすることを目的とした。そのため、これらの免疫受容体のリガンドを同定し、リガンドとの結合の時空間局在を解析する。また、感染、アレルギー、炎症などの疾患モデルマウスを用いて、疾患病態における抑制性免疫受容体の意義を明らかにする。これらの結果をもとに、抑制性免疫受容体を分子標的とした医薬の創出の可能性を探る。
平成２９年度では、抑制性受容体CD300aの機能の解析を行い、組織特異的遺伝子欠損マウスを樹立し、解析したところ、マクロファージによる死細胞ヂン色を負に制御していること、さらにそのマクロファージ内のシグナル制御機構を明らかにした（論文準備中）。また、Allergin-1の機能の解析を行い、マスト細胞上に発現するAllergin-1が、IgE受容体を介するシグナルを抑制し、House Dust Miteによる気道収縮反応を抑制することを明らかにした(Hitomi, et al, Int Immunol, in press)。
また、アトピー性皮膚炎を自然発症するNc/Ngaマウスの原因遺伝子を同定し、これがマクロファージに発現する新しいC-type レクチン様受容体であること、ならびにそのシグナル伝達機構を明らかにした（論文準備中）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
下記の進捗状況から、研究計画の進展が順調と判断した。
１）抑制性受容体CD300aの機能の解明：これまで、敗血症、炎症性腸炎、アトピー、喘息などのモデルマウスを用いて、CD300aはマスト細胞や樹状細胞などにおけるIgE受容体、TLRを介するシグナルを抑制し、これらの病態を制御することを示してきた(Nakahashi-Oda, et al. J Exp Med 2014, Nakahashi-Oda, et al. Nat Immunol, 2016)。今回、組織特異的遺伝子欠損マウスを用いて、CD300aはマクロファージによる死細胞貪食を抑制することを新たに明らかにした（論文準備中）。
２）抑制性受容体Allergin-1の機能の解明：House Dust Miteは、アトピーや喘息を誘導することが知らている主要なアレルゲンである。したがって、House Dust Miteに対する免疫応答を理解することは、アレルギー性疾患の制御において重要である。今回、マスト細胞上に発現するAllergin-1が、House Dust Mite由来のTLR-4リガンドを認識したTLR-4を介するシグナルを抑制し、喘息病態における気道収縮を制御することを明らかにした(Hitomi, et al, Int Immunol, in press)。
３）Nc/Ngaマウスの原因遺伝子同定：Nc/Ngaマウスはアトピー様皮膚炎を自然発症するマウスであり、RNAシーケンスを用いてその原因遺伝子を同定し、その機能を明らかにした。これは、House Dust Miteの成分を認識し、マクロファージの活性を抑制することを示した（論文準備中）。
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| Strategy for Future Research Activity |
1）MAIR-Iプロジェクト
応募者らは、SPFの環境下で飼育したMAIR-I遺伝子欠損マウスの腸管、皮膚、肺で、野生型マウスに比較し、制御性T (Treg) 細胞が有意に増加していることを見出した。しかし、無菌状態で飼育したマウスでは野生型と遺伝子欠損マウスで違いはなかった。この結果は、これらの臓器で、Treg細胞が常在細菌叢に依存して増加するが、MAIR-Iはこれを抑制することを示している。腸管、皮膚、気管などの粘膜上皮細胞では、常に多数のアポトーシス細胞が生成されることから、MAIR-Iはこれらのアポトーシス細胞を認識し、自然免疫を担う免疫細胞の常在細菌叢シグナルによって誘導される活性化を制御し、Treg細胞の増殖を抑制していることが考えられる。そこで、本研究では、この作業仮説に従って、MAIR-IによるTreg細胞の増殖制御機構の分子メカニズムを解明する。
2）Allergin-1プロジェクト
応募者らは、Allergin-1遺伝子欠損マウスでは、 HDMにより誘導される喘息病態(気道収縮、および血清IgE抗体価の上昇や肺胞浸潤好酸球数の増加などのTh2応答)が増悪することを見出した。これらの結果から、肥満細胞に発現するAllergin-1がHDMにより誘導される気道収縮に関与する一方、樹状細胞に発現するAllergin-1がTh2応答に関与することが示唆された。
本研究では、樹状細胞に発現するAllergin-1のTh２応答への関与の分子機構を、HDMにより刺激した樹状細胞や、樹状細胞特異的Allergin-1遺伝子欠損マウスを作製して明らかにする。
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[Presentation] An Immunoglobulin-like Receptor, Allergin-1, inhibits MyD88-Mediated Prostaglandin E2 production by CD11c+ Cells and T-Helper 2 Cell-Mediated Immunity to Inhaled House Dust Mite2017
Author(s)
Miki H, Tahara-Hanaoka S, Hitomi K, Almeida MS, Iwata K, Shibayama S, Kubo M, Sumida T, Shibuya A.
Organizer
The 7th East Asian Group of Rheumatology
Int'l Joint Research
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