2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of lifestyle-related diseases development due to environmental factors and epigenetic memory
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16H06390
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
酒井 寿郎 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80323020)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松村 欣宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 准教授 (20375257)
川村 猛 東京大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (70306835)
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| Project Period (FY) |
2016-05-31 – 2021-03-31
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| Keywords | メタボリックシンドローム / エピゲノム / 生活習慣病 / 脂肪細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1）環境適応に必要な、環境変化の感知 (1st step) とエピゲノム書き換え (2nd step) の二段階の連続したステップ機構を証明した。① JMJD1Aの265番目のセリン残基S265は寒冷刺激によってリン酸化され、寒冷シグナルの感知として機能する。S265をアラニンに変えたS265A-JMJD1Aマウスは、急激な寒冷刺激下で、低体温を呈し、組織学的にも褐色脂肪組織は白色化し、熱産生遺伝子Ucp1, Pgc1aなどの寒冷刺激による誘導が顕著に抑制されていた。② このS265A点変異マウスでは、白色脂肪組織のベージュ化が顕著に抑制された。③メカニズムとして、白色脂肪細胞ではUcp1など熱産生遺伝子はヒストンH3K9のジメチル化をうけ、ヘテロクロマチン化されている。寒冷刺激に伴いこれが消去され、ユークロマチンになるが、JMJD1AがH3K9ジメチルの脱メチル化 （エピゲノム書き換え, 2nd step）を担うことを解明し論文発表をおこなった (Nat Commun 2018)。2）JMJD1Aタンパク質の寒冷刺激によるリン酸化の制御に関与する脱リン酸化酵素複合体の①触媒サブユニットおよび ② 調節サブユニットを特定した。3）プロテオミクスによりSETDB1とE3ユビキチン化酵素 TRIM21および脱ユビキチン化酵素 USP7との複合体形成を見出した。しかしこれらを発現抑制してもSETDB1のユビキチン化修飾は変化せず、これらの酵素のユビキチン化への関与は否定された。一方、我々は強制発現させた非ユビキチン化SETDB1 変異体が野生型と同様に Cebpa 遺伝子発現を抑制することを明らかにしており、遺伝子発現制御にはSETDB1のタンパク質発現量とユビキチン化修飾の両方が重要であると提唱し論文化中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定したことはおおむね順調に成果が上がっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) S265リン酸化JMJD1Aのフォスファターゼ複合体（触媒ならびに調節サブユニット）の解明 PP1b（触媒サブユニット）と調節サブユニットの一つMYPT1タンパク質とを新規ベージュ化制御タンパク質と特定した。このいずれかの発現抑制によってベージュ化が促進するメカニズムの解析を加速する。特に、① ヒストンH3K9ジメチルの脱メチル化解析、② リン酸化プロテオームから、MYPT1発現抑制により、促進しているリン酸化が促進するタンパク質を網羅的に検出し、JMJD1Aとのリンクを解析する。また、MYPT1の脂肪細胞特異的なノックアウトマウスを作製し動物個体レベルでも初代培養細胞同様ベージュ化が亢進するか解析する。(2)分化刺激でのSETDB1のユビキチン修飾による制御機構 SETDB1の発現抑制とSETD5の発現抑制によって相乗的に脂肪細胞マスターレギュレーター遺伝子C/EBPαが上昇するメカニズムを解明し、エンハンサーとプロモーターでの機能における役割を論文化する。(3)栄養・代謝物を介したエピゲノム変化のメカニズムの解明IDH3 を発現抑制した前駆脂肪細胞において、分化に伴うヒストン H3K9 メチル化とアセチル化の経時的変化を解析する。また IDH3 の発現抑制下において酢酸を添加し、上記ヒストン修飾の経時的変化を解析する。栄養依存的なヒストン脱メチル化とヒストンアセチル化の協調的な制御機構と IDH3 の役割を明らかにする。(4)ベージュ化におけるヒストン脱メチル化酵素活性の役割ヒストン脱メチル化活性を失活させたJMJD1A点変異マウス（H1122Yノックインマウス）での寒冷環境下でベージュ化解析を行う。環境適応における初期応答 (1st step) とエピゲノム書き換え (2nd step) の役割を個体レベルで明らかにする。
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