2017 Fiscal Year Annual Research Report
The MAPK Erk5 is necessary for proper skeletogenesis through a molecular axis that involves Smurfs-Smads-Sox9
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16H06825
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
家崎 高志 金沢大学, 先端科学・イノベーション推進機構, 博士研究員 (30784285)
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| Project Period (FY) |
2016-08-26 – 2018-03-31
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| Keywords | キナーゼ / 軟骨細胞 / 骨関節疾患 / 骨格形成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
軟骨無形成症は長管骨の成長障害をきたす難病のうちでも最も頻度が高い疾患であり、FGFR3遺伝子の点変異が原因であると考えられている。これまでの研究では間葉系幹細胞特異的Erk5欠損マウスの表現型がFGFR3欠損マウスの表現型と高い類似性があることを見出した。そこで本研究課題では、①Erk5シグナルによる内軟骨性骨化の制御メカニズムについて明らかにし、②FGFR3とErk5のシグナルクロストークが軟骨無形成症の発症、進展においてどのくらい重要であるかを明らかにすることを目的とする。
本年度では間葉系幹細胞特異的Erk5欠損マウスの表現型を回復させる因子の探索と、Erk5下流のシグナルを調節することによる表現型の回復を検討した。
Erk5欠損マウスの表現型を回復させるため、Sox9fl/+を導入したマウスをレスキューマウスとして、胎児骨格標本を作製し観察した。その結果、Erk5欠損マウスの表現型の一部である、指の骨の骨化不全がレスキューマウスでは回復することが観察された。また、Erk5欠損マウスの表現型のメカニズムをin vitroで検討するため、前年度で変化の見られた因子についてより詳細な解析を行った。その結果、Erk5欠損細胞ではSmad1、Smurf2タンパク質のリン酸化が低下していた。また、Smad1タンパク質のユビキチン化と分解が抑制されており、Sox9プロモーター上へのSmadのリクルートが上昇していることが示唆された。以上の結果より、Erk5欠損マウスでは、Smurf2、Smad1のリン酸化が低下することにより、Smadのユビキチン化と分解が抑制されることで、Sox9タンパク質の過剰な発現により骨格形成に異常を起こす可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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