2017 Fiscal Year Annual Research Report
Studies of drug resistance and micro-metastasis using macrocyclic peptides as molecular imaging probes
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16H06830
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
佐藤 拓輝 金沢大学, がん進展制御研究所, 特任助教 (20781173)
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| Project Period (FY) |
2016-08-26 – 2018-03-31
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| Keywords | HGF / Met / 環状ペプチド / イメージング / 薬剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺がんの各症例における転移性や分子標的薬に対する耐性等の形質情報は、腫瘍特性を理解し、適切な治療法を選択する上で重要である。申請者は、両形質に共通する分子基盤であるHGF-MET経路に着目し、低侵襲的に腫瘍特性を診断するための基盤技術の開発に着手した。
HGFは、生体内においてほとんどが前駆体型として存在するが、創傷部位やがん組織において特異的に活性化され、細胞膜上の受容体型チロシンキナーゼであるMETを活性化する。本課題では、活性型HGFに対し、極めて高い親和性と選択性をもって結合する特殊環状ペプチドを、PETイメージングの分子プローブとして応用することで、個体レベルでのHGF-MET経路の活性化イメージングを試みた。
培養細胞および精製タンパク質を用いた生体外での試験から、放射性同位元素を標識したペプチドは、未標識の分子と比較して同等の活性を維持することが明らかになった。また、マウス血漿と混合するex vivoでの代謝安定性試験の結果、15分間の反応後でも90%程度の活性が保持されていた。
肺がん細胞PC-9の親株およびHGF強制発現細胞を、ヒトHGFノックインSCIDマウスに担がんした「ヒト化モデル」において、HGFの発現に依存したペプチドの集積が確認された。この集積は、非標識ペプチドの過剰投与により競合的に阻害されたことから、活性型HGFの特異的イメージングに成功した、と考えられる。さらにPETイメージングを用いたマウス体内における薬物動態試験では、速やかに尿排泄されることが明らかとなり、本課題で使用したペプチドが、内部被ばくの少ないイメージングプローブとしての適性があることが示された。
今後は、より臨床病態に近いPDXモデルを用いて、イメージングで得られた情報と腫瘍特性の相関性を検証する予定である。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(1 results)
