2017 Fiscal Year Annual Research Report
The investigation of new treatment for ovarian clear cell carcinoma with TOP2A amplification
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16H06907
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
村上 隆介 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (40782363)
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| Project Period (FY) |
2016-08-26 – 2018-03-31
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| Keywords | 卵巣明細胞癌 / 染色体17番長腕 / プラチナ抵抗性 / PDK2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【研究背景】
卵巣明細胞癌（OCCC）は多くは初期で発見されるが、いったん再発すると難治性の疾患である。当科の39症例のOCCCの腫瘍組織を用いた全エクソームシークエンス解析で再発に関連するコピー数解析で染色体17番長腕21-24領域の増幅が再発に寄与していることがわかった。この領域で統計的にTOP2A増幅が特にOCCCの再発に寄与する可能性が示唆されており、卵巣癌細胞株を用いたTOP2A増幅と薬剤感受性試験の解析の結果からプラチナ抵抗性に関連していた。
【本年度研究実績の概要】
まずTOP2A増幅細胞株でTOP2Aを抑制するとプラチナ感受性に形質が変わるかを検証した。TOP2A増幅OCCC細胞株にshRNAによりTOP2Aを抑制した細胞株の実験系を用いて、シスプラチンを添加した薬剤感受性試験（IC50）を行ったが、TOP2Aを抑制するとプラチナ抵抗性が増すという仮説と逆の結果となった。したがって当初の計画を変更し、TOP2A以外の標的分子を探索した。17q21-24に存在する複数の遺伝子のうち、臨床サンプルと細胞株において増幅と発現が正の相関にある59遺伝子に絞り、これまでに我々は卵巣明細胞腺癌の特徴として嫌気性代謝が亢進していることを見出している背景から嫌気性代謝に関与するPDK2遺伝子に注目した。最も遺伝子増幅を認める卵巣明細胞腺癌細胞株においてPDK2遺伝子の発現を抑制するとCDDPの感受性が亢進し、またPDK阻害剤として知られているDichloroacetate(DCA)を併用することでCDDPの感受性を改善することをin vitro, マウスを用いたin vivoの実験から明らかにした。さらにPDK2を抑制することでミトコンドリアにおける活性酸素ROS産生が増加し、アポトーシスが誘導されることが示された。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Is the mesenchymal transition subtype more responsive to dose dense taxane chemotherapy combined with carboplatin (ddTC) than to conventional taxane and carboplatin chemotherapy (TC) in high grade serous ovarian carcinoma? A survey of Japanese Gynecology Oncology Group study (JGOG3016A1)2017
Author(s)
Ryusuke Murakami, Noriomi Matsumura, Hiroshi Tanabe, Hirofumi Michimae, Mayu Yunokawa, Haruko Iwase, Motoi Sasagawa, Toshiaki Nakamura, Osamu Tokuyama, Masashi Takano, Toru Sugiyama, Takashi Sawasaki, Seiji Isonishi, Kazuhiro Takehara, Hidekatsu Nakai, Aikou Okamoto, Masaki Mandai, Ikuo Konishi
Organizer
ASCO2017, J Clin Oncol 35, 2017
Int'l Joint Research
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