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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Development of a halogenated derivative of aromatic amino acids for the targeted alpha-radionuclide therapy with high tumor specificity and low renal background.

Research Project

Project/Area Number 16H06942
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

魏 玲  大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (80783638)

Project Period (FY) 2016-08-26 – 2017-03-31
Keywords癌 / α線内用療法 / トランスポーター / 構造活性相関 / ハロゲン化芳香族アミノ酸誘導体
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、各試験化合物と腎尿細管からの経上皮性の有機アニオン排泄を担う有機アニオントランスポーターOAT1(organic anion transporter 1)との相互作用の解析において、アフリカツメガエル卵母細胞発現系とともに、OAT1を安定発現させた培養細胞株を作製し、OAT1の基質である[14C]パラアミノ馬尿酸の取り込みに対するIC50値と、前負荷した[14C]パラアミノ馬尿酸の試験化合物による放出を検討し、基質結合部位への親和性とともに、輸送活性そのものを評価した。SPECT(Single Photon Emission Computed Tomography)に用いられるL-[3-I]-α-methyltyrosine(IMT)は、FAMTのフッ素をヨウ素に置換したものであり、FAMT同様癌特異性が高いが、FAMTと同様に唯一の生理的集積は腎臓である。この両者ともに、OAT1の基質であることが明らかになった。これが腎集積の原因であることが示唆される。これに対して、同様に癌に集積するが腎集積性の低いL-4-iodo-metatyrosine(4-I-mTyr)は、OAT1による輸送活性が低いこと明らかになった。これは、FAMTやIMTの腎集積がOAT1による尿細管上皮細胞への取り込みに起因することを支持するものである。IMTと4-I-mTyrの構造上の相違に基づき、化合物の構造活性相関を検討した。その結果、両者の大きな相違点あるαメチル基の有無は、OAT1との相互作用に寄与しないことが明らかになった。これは、FAMTとそのαメチル基を欠いた3-fluoro-L-tyrosine(3FT)のOAT1との相互作用の解析においても確認された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (4 results)

All 2017 2016

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Interaction of the Sodium/Glucose Cotransporter (SGLT) 2 inhibitor Canagliflozin with SGLT1 and SGLT2: Inhibition kinetics, sidedness of action, and transporter-associated incorporation accounting for its pharmacodynamic and pharmacokinetic features.2016

    • Author(s)
      Ohgaki R, Wei L, Yamada K, Hara T, Kuriyama C, Okuda S, Ueta K, Shiotani M, Nagamori S, Kanai Y.
    • Journal Title

      J Pharmacol Exp Ther.

      Volume: 358 Pages: 94-102

    • DOI

      10.1124/jpet.116.232025.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Expression of a human NPT1/SLC17A1 missense variant which increases urate export.2016

    • Author(s)
      Sakiyama M, Matsuo H, Nagamori S, Wei L, Kawamura Y, Nakayama A, Higashino T, Chiba T, Ichida K, Kanai Y, Shinomiya N.
    • Journal Title

      Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids.

      Volume: 35 Pages: 536-542

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] SGLT2阻害薬カナグリフロジンのヒトSGLT1およびSGLT2に対する作用キネティクスと阻害メ カニズムの検討2017

    • Author(s)
      大垣隆一、Ling Wei、山田和徳、原大樹、栗山千亜紀、奥田傑、植田 喜一郎、Laurent Leclercq、Rao N.V.S. Mamidi、塩谷正治、永森收 志、金井好克
    • Organizer
      第90回 日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2017-03-15 – 2017-03-17
  • [Presentation] 有機アニオントランスポーターOAT1に対する芳香族アミノ酸誘導体の構造活性相関:イ メージングプローブの腎臓におけるバックグラウンド集積を誘起する分子内構造の同定2017

    • Author(s)
      魏玲、大垣隆一、富永英之、兼田加珠子、奥田傑、永森收志、金井好 克
    • Organizer
      第90回 日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2017-03-15 – 2017-03-17

URL: 

Published: 2018-01-16  

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