2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a halogenated derivative of aromatic amino acids for the targeted alpha-radionuclide therapy with high tumor specificity and low renal background.
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16H06942
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
魏 玲 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (80783638)
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| Project Period (FY) |
2016-08-26 – 2017-03-31
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| Keywords | 癌 / α線内用療法 / トランスポーター / 構造活性相関 / ハロゲン化芳香族アミノ酸誘導体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、各試験化合物と腎尿細管からの経上皮性の有機アニオン排泄を担う有機アニオントランスポーターOAT1(organic anion transporter 1)との相互作用の解析において、アフリカツメガエル卵母細胞発現系とともに、OAT1を安定発現させた培養細胞株を作製し、OAT1の基質である[14C]パラアミノ馬尿酸の取り込みに対するIC50値と、前負荷した[14C]パラアミノ馬尿酸の試験化合物による放出を検討し、基質結合部位への親和性とともに、輸送活性そのものを評価した。SPECT（Single Photon Emission Computed Tomography）に用いられるL-[3-I]-α-methyltyrosine（IMT）は、FAMTのフッ素をヨウ素に置換したものであり、FAMT同様癌特異性が高いが、FAMTと同様に唯一の生理的集積は腎臓である。この両者ともに、OAT1の基質であることが明らかになった。これが腎集積の原因であることが示唆される。これに対して、同様に癌に集積するが腎集積性の低いL-4-iodo-metatyrosine（4-I-mTyr）は、OAT1による輸送活性が低いこと明らかになった。これは、FAMTやIMTの腎集積がOAT1による尿細管上皮細胞への取り込みに起因することを支持するものである。IMTと4-I-mTyrの構造上の相違に基づき、化合物の構造活性相関を検討した。その結果、両者の大きな相違点あるαメチル基の有無は、OAT1との相互作用に寄与しないことが明らかになった。これは、FAMTとそのαメチル基を欠いた3-fluoro-L-tyrosine（3FT）のOAT1との相互作用の解析においても確認された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Interaction of the Sodium/Glucose Cotransporter (SGLT) 2 inhibitor Canagliflozin with SGLT1 and SGLT2: Inhibition kinetics, sidedness of action, and transporter-associated incorporation accounting for its pharmacodynamic and pharmacokinetic features.2016
Author(s)
Ohgaki R, Wei L, Yamada K, Hara T, Kuriyama C, Okuda S, Ueta K, Shiotani M, Nagamori S, Kanai Y.
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Journal Title
J Pharmacol Exp Ther.
Volume: 358
Pages: 94-102
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Expression of a human NPT1/SLC17A1 missense variant which increases urate export.2016
Author(s)
Sakiyama M, Matsuo H, Nagamori S, Wei L, Kawamura Y, Nakayama A, Higashino T, Chiba T, Ichida K, Kanai Y, Shinomiya N.
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Journal Title
Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids.
Volume: 35
Pages: 536-542
Peer Reviewed
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