2017 Fiscal Year Annual Research Report

Development of anti-PD-1/PD-L1 therapy targeting tumor microenvironment for oral cancer

Research Project

Project/Area Number	16H07108
Research Institution	Yokohama City University
Principal Investigator	大久保牧子横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (10780611)
Project Period (FY)	2016-08-26 – 2018-03-31
Keywords	口腔癌 / 骨髄由来細胞 / PD-1/PD-L1
Outline of Annual Research Achievements	本研究は，口腔癌の放射線照射後の再発制御を目標として行った。われわれは以前に脳腫瘍において，放射線照射によりCD11b陽性骨髄由来細胞（CD11b+骨髄細胞）が腫瘍内へ流入し再発に寄与することを報告した（Kioi et al, 2010)．またさまざまながん種において，腫瘍内に骨髄系細胞群であるマクロファージやMyeloid-derived suppressor cell（MDSC）が浸潤し血管新生や腫瘍免疫抑制を介して腫瘍の悪性化に寄与していることも報告されている。昨年度は，口腔扁平上皮癌マウスモデルと口腔扁平上皮癌患者の臨床検体を用いて，放射線照射後の口腔癌における微小環境変化を経時的に解析した。その結果，放射線照射による血管損傷と低酸素により，マクロファージやMDSCが腫瘍内へ誘導されており，これらの非腫瘍細胞が放射線照射後の再発を制御する際の新たな治療標的になり得ることが示唆された．H29年度はこれらの細胞群におけるPD-1，PD-L1の発現を検討し，免疫チェックポイント阻害薬の抗PD-1/PD-L1抗体薬による同細胞群の阻害を目標とした。昨年度と同様に口腔扁平上皮癌マウスモデルと患者の臨床検体を用いて免疫染色を行ったが，再発検体においてPD-1，PD-L1の染色陽性を認めるも有意差は得られなかった。またPD-1，PD-L1を発現するマクロファージやMDSCのFACSでの単離も試みるも，放射線照射後の腫瘍塊は死細胞が多い上，そこへ流入する骨髄系細胞数はさらに少ないため単離は困難であった。さらに抗PD-1/ PD-L1抗体薬以外の阻害方法を検討すべくクロドロン酸リポソームの投与を試みたが，毒性が強くマウスの衰弱をもたらした。以上より，研究方法の改善が必要と考えられた。
Research Progress Status	29年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	29年度が最終年度であるため、記入しない。