リソソーム病の病態とパーキンソン病発症機序の関与の検討

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16H07184
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 王子 悠 順天堂大学, 医学部, 助手 (60777845)
• Project Period (FY): 2016-08-26 – 2018-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / リソソーム病 / オートファジー / αシヌクレイン

Outline of Annual Research Achievements

これまでに研究代表者は、リソソーム病であるゴーシェ病の原因遺伝子グルコシルセラミダーゼ遺伝子の変異が運動障害を主症状とする神経変性疾患であるパーキンソン病の遺伝的リスクであることを背景として、リソソーム病の病態のパーキンソン病発症への関与について検討を行っており、リソソーム病に関与する遺伝子Xの変異を常染色体優性パーキンソン病2家系において見出した。平成28年度は、遺伝子X変異によるリソソーム機能異常やオートファジー障害を明らかにすることを目的として研究を行った。まず、遺伝子X変異を有するパーキンソン病患者のiPS細胞由来ドパミン神経細胞ではオートファゴソームマーカーであるLC3-IIの増加をみとめた。さらにリソソーム阻害薬バフィロマイシンA１を用いたautophagy flux assayの検討では、リソソーム障害によるオートファゴソームの増加を確認できた。また、リソソームに局在するプロテアーゼであるカテプシンDの減少および活性低下を確認した。さらにリソソーム付随膜蛋白質-2(Lysosome-associated membrane protein-2 : LAMP2)の異常を確認した。孤発性パーキンソン病の病態ではリソソームにおけるαシヌクレインの分解異常の関与が示唆されており、遺伝子X変異を有するパーキンソン病患者のiPS由来ドパミン神経細胞内においてもαシヌクレインの蓄積および異常オリゴマー化の増加を確認した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

遺伝子X変異によるオートファジー・リソソーム系の機能異常を確認できており、パーキンソン病で蓄積するとされるαシヌクレイン蛋白の変化を確認できているため。ゲノム編集技術による疾患iPS細胞由来神経細胞の表現型改善の検討についても現在進めている段階である。遺伝子X変異導入マウスの準備も整っている。

Strategy for Future Research Activity

遺伝子Xの遺伝子産物の機能改善によるリソソーム機能の回復やαシヌクレイン蓄積の解除に寄与し得る分子探索を進め、遺伝子X変異導入マウスへの投与における表現型の改善の有無も評価する。