2017 Fiscal Year Annual Research Report

低ホスファターゼ症の遺伝子治療ー硬組織石灰化不全に対する新規治療法の開発ー

Research Project

Project/Area Number	16H07213
Research Institution	Tokyo Dental College
Principal Investigator	高橋有希東京歯科大学, 歯学部, 助教 (30778626)
Project Period (FY)	2016-08-26 – 2019-03-31
Keywords	低ホスファターゼ症 / 遺伝子治療 / アデノ随伴ウイルス / 石灰化不全 / アルカリホスファターゼ
Outline of Annual Research Achievements	低ホスファターゼ症（hypophosphatasia, HPP）は、硬組織の石灰化不全、呼吸困難、痙攣発作、乳歯の早期脱落を主徴とする遺伝性疾患であり、本邦においては致死性である周産期型や乳児型の頻度が高い。現在、アスホターゼアルファを使用した酵素補充療法が行われているが、酵素の半減期が短いため、長期反復投与の必要性があり、また侵襲性も高い。そこで申請者は、アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターによる遺伝子治療実験を行うことにより、単回投与で延命効果を得ることに成功している。しかしながら、硬組織石灰化不全の治療効果に関しては課題が残され、低身長や易骨折性、乳歯の早期脱落に対しての有効な治療法はない。したがって、本研究課題では、硬組織に分布するアルカリホスファターゼ（ALP）濃度を上昇させるための至適AAVベクター投与量を検討し、硬組織における石灰化不全の改善の可能性を検証することとししたが、その場合、ベクターや遺伝子産物に対しての免疫反応が懸念される。また、アルカリホスファターゼ（ALP）を過剰量循環させることで異所性石灰化などの副作用が起こらないか検討する必要がある。よって、本年度は90日齢まで遺伝子治療マウスを延命させ、異常行動がないか、体重の増加に問題がないか観察し、さらにAAVベクター投与部位である大腿四頭筋を採取した結果、異所性石灰化は生じていなかったことが確認できた。また、各臓器を採取した際に肉眼的にわかる大きな著変は認められないことが分かった。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 年次計画において、本年度はベクターおよび導入遺伝子産物に対する免疫反応や循環するALP濃度上昇に伴う異所石灰化等の副作用の検証を行うことを目標としていたが、おおむね計画通りに進展している。
Strategy for Future Research Activity	引き続き、ベクターおよび導入遺伝子産物に対する免疫反応や循環するALP濃度上昇に伴う異所石灰化等の副作用の検証及び全身性の安全評価を行うため、呼吸機能や行動解析を行い、得られた結果を取りまとめ、成果の発表を行う。