2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of HDAC6 PET imaging probes for proteinopathies
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16H07486
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
多胡 哲郎 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (50780649)
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| Project Period (FY) |
2016-08-26 – 2018-03-31
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| Keywords | PET / HDAC6 / 分子イメージング / プロテイノパチー / 核医学 / 放射性医薬品 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒストンデアセチラーゼ6（HDAC6）はヒストンの脱アセチル化を担う酵素群の一員として発見されたが、核内ではなく主に細胞質に局在しており、α-チューブリンやHSP90、タウ蛋白質などの脱アセチル化を担っている。また別の機能としてHDAC6はユビキチン結合部位を有し、ポリユビキチン化された蛋白質をアグリソームに運ぶ役割を担う。近年の研究から、異常蛋白質の蓄積を特徴とした神経変性疾患（プロテイノパチー）の発症にHDAC6が関わっていることが示唆されており、治療標的としても注目を集めている。本研究では、陽電子断層撮像法（PET）によるHDAC6のイメージングを目的に、HDAC6選択的阻害剤であるツバスタチンAの放射性標識類縁体を合成した。PETにより生体内のHDAC6の発現を検出することが出来れば、プロテイノパチーの発症機序の解明や、新規治療薬の開発にも応用できる可能性がある。
平成29年度は放射性標識合成した2種類のツバスタチンA類縁体（[11C]1、[18F]2）について、その生物学的評価を行った。まず各類縁体のHDAC6選択的結合性については、活性測定キットを使用して評価した。結果、いずれの類縁体もHDAC6に対するIC50値は30 nM前後であり、代表的なHDACであるHDAC1に対してはIC50値は900 nM以上であった。マウスにおける体内分布試験の結果、各類縁体の脳内取込量は低く、血液脳関門透過性に乏しいことが示唆された。また[18F]2については、骨への放射能集積は低かったことから、生体内における脱フッ素代謝への耐性は高いことが示唆された。[18F]2については更なる評価として、マウスの血漿中における代謝解析試験も行った。投与後15分、30分後における未変化体の存在比率はそれぞれ76%、70%であった。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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