2016 Fiscal Year Annual Research Report
１，４－ナフトキノン二量体天然物の全合成研究と活性機能評価
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16J00542
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University |
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Principal Investigator |
加茂 翔伍 京都府立大学, 生命環境科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2016-04-22 – 2019-03-31
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| Keywords | 天然物合成 / 全合成 / ナフトキノン天然物 / 二量化反応 / シクロペンタジエニルアニオン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ナフトキノン二量体天然物 Juglocombin A, B および Juglorescein の初の全合成を達成した。また、Juglocombin A, B を Juglorubin へと変換する手法を開発し、Juglorubin の世界初の全合成を達成した。
まず生合成仮説に基づき、ナフトキノン二量化反応を独自に開発し、天然物 Juglocombin A, B および Juglorescein の全合成を達成した。Juglocombin A, B の共通誘導体を既知化合物から 14 工程、総収率 3% で、また Juglorescein を同様の既知化合物から 9 工程、総収率 11% で合成することに成功した。また合成品に関して二次元 NMR スペクトル (ROESY) を測定し相対立体配置を決定することで考え得る異性体を二種類に絞り込んだ。さらに各異性体について量子化学計算 (TDDFT 法) を用いて円二色性 (CD) スペクトルを予測し、実測の CD スペクトルと比較することで合成品の絶対立体配置を決定した。さらに合成した Juglocombin A,B および Juglorescein の比旋光度の値を天然物のデータと比較することで、これまで未知であった天然物の絶対立体配置を明らかにした。
また推定生合成経路を参考に、Juglocombin A, B を Juglorubin へと変換する手法について種々検討を行った。その結果、生合成を模倣した反応を見出し、Juglorubin の世界初の全合成を達成した。さらに各種誘導体の合成を行い、安定なジメチルエステル体を用いて物性評価に着手し、これまでに紫外・可視吸収スペクトルや蛍光スペクトル、CD スペクトル等の測定を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
1年目に計画していた Juglocombin A, B の全合成と絶対立体配置の決定に加え、関連天然物 Juglorescein の全合成と絶対立体配置の決定にも成功した。さらに 2 年目に計画していた Juglorubin の初の全合成にも成功し、その誘導体を用いた物性評価にも既に着手している。このように当初の計画以上に、順調に研究課題を遂行することができている。詳細を以下に記す。
研究計画に従い、鍵となる 1,4-ナフトキノン二量化反応を用いることで Juglocombin A, B の全合成を達成した。また共通の中間体より関連天然物である Juglorescein の全合成にも成功した。さらに NMR スペクトル、CD スペクトルおよび量子化学計算を利用し、合成品の絶対立体配置を決定した。合成品の比旋光度の値を報告されている天然物の値と比較することで、これまで未決定であった天然物の絶対立体配置を確定した。このように研究計画一年目の大きな課題としていた、Juglocombin A, B および Juglorescein の全合成と天然物の絶対立体配置の決定を達成した。
また生合成仮説に従い、Juglocombin A, B から Juglorubin への変換反応を検討した。種々検討を行った結果、低収率ながら Juglorubin を得ることに成功した。またジメチルエステル誘導体など各種誘導体へと変換し、Juglorubin の構造を確認した。 このように当初の計画では 2 年目に予定していた Juglorubin の初の全合成を達成することができた。また安定なジメチルエステル誘導体を用いて、UV/vis スペクトルや蛍光スペクトルの測定を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
Juglocombin A, B を直接 Juglorubin へと変換する手法を世界で初めて明らかにしたが、収率の改善が課題である。引き続き Juglorubin 合成反応の反応条件を詳細に検討し、収率の向上に努める。
一方、2 年目の計画に従い、合成した Juglorubin を用いて各種物性評価を行う。既に安定なジメチルエステル誘導体を用いて紫外・可視吸収スペクトルや蛍光スペクトルの測定に着手している。今後は引き続きジメチルエステル誘導体を用いて酸・塩基応答性やソルバトクロミズムに関して詳細な測定を行いたい。そして安定な誘導体を用いて得た知見を元に、不安定な Juglorubin の各種スペクトル測定を行う予定である。特に Juglorubin のシクロペンタジエニルアニオンを含む発色団部分の物性を詳細に評価し、新規色素分子の設計等に応用できる知見を得たいと考えている。そのために、計算化学的手法も取り入れ、HOMO-LUMO の分布や紫外・可視吸収スペクトルを算出し、実測値と比較することで、より詳細な物性評価を行う。
また、3 年目の計画を前倒しして、Juglorubin 類の生物活性試験を行う。Juglorubin はシクロペンタジエニルアニオンと九員環ラクトンが縮環した、他に類を見ない特異な構造を有しているが、単離から 20 年以上が経過する現在までその生物活性に関する研究は全く行われていない。そこで、今回合成した Juglorubin およびその類縁化合物を用い活性測定を行う。当初の計画通り、まずは大腸菌と枯草菌に対する抗菌活性を調べる。また当初の計画に加えて、がん細胞に対する細胞毒性および細胞増殖抑制活性試験も行いたいと考えている。29 年度中に細胞試験のアッセイ系を確立し、いくつかのがん細胞株に対して細胞毒性試験を行う。
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