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2017 Fiscal Year Annual Research Report

C-Hホウ素化によるアミノ酸アシルボランの一般的合成方法の開発と生体分子への応用

Research Project

Project/Area Number 16J01384
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

田口 純平  北海道大学, 大学院総合化学院, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2016-04-22 – 2019-03-31
Keywords有機ホウ素化合物 / 化学ライゲーション / ペプチド / オゾン酸化 / アシルホウ素化合物 / 銅
Outline of Annual Research Achievements

KATライゲーションは2012年にETHのBode教授らが開発したアミド結合形成反応であり、Bioconjugationへの応用に適した性質を備えている。本研究の最終目標は、未だ合成例のないアシルホウ素構造を有するペプチド (ペプチドアシルボロン) の合成を達成し, KATライゲーションによるペプチド同士の連結を達成することにある。昨年度はアルケニルボロン酸MIDAエステルのオゾン酸化によりアシルボロンが効率的に得られることを見出し, 本研究で最も重要なターゲット分子であるアミノ酸型アシルボロンの初めての合成を達成した。
本年度はアミノ酸型アシルボロンを用いたオリゴペプチドの合成を達成した。この検討の結果, アミノ酸型アシルボロンを用いることでアミド結合形成反応が高希釈条件下でも素早く進行し, 高収率で目的のオリゴペプチドを与えることを見出した。また, 反応点の隣接位に不斉炭素を有するアシルボロンを原料に用いてもエピメリ化が進行しないことを確認した。これらの結果は本研究の最終目標であるペプチドアシルボロンを用いたペプチド同士の連結を行う上で極めて重要な知見である。さらに, 昨年度から得られた結果をまとめ, 国際学術論文 (Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 13847.) に報告した。また、遷移金属触媒によるホウ素化反応による新規合成法を種々検討し結果、アルデヒドのホウ素化と続く酸化によりアシルボロンが簡便に合成できることを見出した。さらに,ペプチド同士の連結の達成を目指し, アミノ酸型アシルボロンのペプチドへの導入法の開発に取り組んだ。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は昨年度に引き続きアシルホウ素化合物の合成法の開発に取り組んだ。その結果, 昨年度から検討していたアルケニルボロン酸MIDAエステルのオゾン酸化について, アミノ酸型アシルボロンを用いたオリゴペプチドの合成を達成した。この結果と昨年度から得られていた結果をまとめ, 国際学術論文 (Angew. Chem., Int. Ed.) に報告した。その後, 申請内容である遷移金属触媒を用いたホウ素化反応によるアシルボロンの新規合成法の開発に取り組んだ。種々検討した結果, 銅(I)触媒を用いたアルデヒドのホウ素化と続く酸化によりアシルホウ素化合物が合成できることを見出した。本手法は入手容易なアルデヒドから2段階でのアシルボロン合成を可能とする点で極めて実用性が高い。申請内容と全く同じ反応ではないものの, 一般性の高い新規アシルボロン合成方法を確立できたという点で本年度は期待通りの進展があったと考えられる。さらに, 最終的な目標であるKAT ligationによるペプチド同士の連結の達成に不可欠なC末端にアシルボロン構造を有するペプチド (ペプチドアシルボロン) の合成方法の開発に取り組んだ。その結果, N末端側にヒドロキシルアミン構造を有するアシルボロンの合成を達成した。この分子はケト酸構造を有するペプチドとの反応により, ペプチドアシルボロンを与えると期待される。最終目標の達成に不可欠なペプチドアシルボロン合成の足がかりになる分子を合成できたという点でも本年度は進展があったと言える。

Strategy for Future Research Activity

本年度は申請内容に従い, 遷移金属触媒によるホウ素化反応による新規合成法を種々検討した。エステル類のホウ素化, アルデヒドのC-Hホウ素化など直接的な合成を種々検討したものの, 目的のアシルボロンを与える方法を見出すことはできなかった。最終的にはアルデヒドのホウ素化と続く酸化によりアシルボロンが簡便に合成できることを見出した。本方法は入手容易なアルデヒドから2段階でのアシルボロン合成を可能にする点で極めて実用性が高い。今後は, 本反応の基質適用範囲の確認に取り組み, その結果を国際学術論文へ投稿する予定である。
さらに,ペプチド同士の連結の達成を目指し, アミノ酸型アシルボロンのペプチドへの導入法の開発にも取り組んだ。その結果, N末端側にヒドロキシルアミン構造を有するアシルボロンの合成を達成した。この分子は既に合成法が確立されているケト酸構造を有するペプチドと反応させることで, ペプチドアシルボロンの合成を可能にすると期待される。来年度は得られた分子を用いて, 引き続きペプチドアシルボロンの合成の合成に取り組み, 最終的にはペプチドアシルボロンを用いたKAT ligationの達成を目指す。

  • Research Products

    (5 results)

All 2018 2017 Other

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Synthesis of Acylborons by Ozonolysis of Alkenylboronates: Preparation of an Enantioenriched Amino Acid Acylboronate2017

    • Author(s)
      Taguchi Jumpei、Ikeda Toshiki、Takahashi Rina、Sasaki Ikuo、Ogasawara Yasushi、Dairi Tohru、Kato Naoya、Yamamoto Yasunori、Bode Jeffrey W.、Ito Hajime
    • Journal Title

      Angew. Chem. Int. Ed.

      Volume: 56 Pages: 13847~13851

    • DOI

      10.1002/anie.201707933

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Concise Synthesis of Acylboronates by Ozonolysis of Alkenylboronates2017

    • Author(s)
      Taguchi, J.; Ikeda, T.; Sasaki, I.; Bode, J. W.; Ito, H.
    • Organizer
      16th International Meeting on Boron Chemistry (IMEBORON XVI)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] オゾン酸化によるアシルボロンの合成とそのオリゴペプチド合成への応用2017

    • Author(s)
      田口 純平・池田 俊希・高橋 里奈・佐々木 郁雄・Bode W. Jeffrey・伊藤 肇
    • Organizer
      第44回有機典型元素化学討論会
  • [Remarks] 高分子量ペプチド合成に必要な アミノ酸型アシルボロン反応剤の開発に初めて成功

    • URL

      https://www.hokudai.ac.jp/news/171020_pr2.pdf

  • [Patent(Industrial Property Rights)] アミノ酸型アシルボランおよびその製造方法2018

    • Inventor(s)
      伊藤肇、田口純平、池田俊希
    • Industrial Property Rights Holder
      伊藤肇、田口純平、池田俊希
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2017-037087

URL: 

Published: 2018-12-17  

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