2017 Fiscal Year Annual Research Report
抗がん活性を有するジテルペン配糖体コチレニンＡおよび類縁体の収束的合成法開発
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16J01810
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
桑田 和明 慶應義塾大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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2016-04-22 – 2019-03-31
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| Keywords | 天然物合成 / コチレニンA / 収束的合成 / マクマリーカップリング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
優れた抗がん活性と興味深い作用機序を有し、天然からの供給が絶たれているコチレニンAの合成研究を行った。コチレニンAの合成上最大の課題は、特徴的な5-8-5員環骨格をいかに構築するかであり、本年度はこの課題の解決に取り組んだ。
前年度合成した八員環形成前駆体であるチオカルバマートを基質としラジカル環化を検討した。一般に広く用いられる水素化トリブチルスズおよびAIBNで環化を試みたところ、目的物は全く得られず、チオカルバモイル基の除去と水素化のみが観測された。望む環化が進行しないのは水素化トリブチルスズの反応性が高すぎたためと考え、種々の水素化剤を検討した結果、トリストリメチルシリルシランを用いた場合、低収率ながら八員環形成が進行しトリエンが得られることを見出した。しかし、ラジカル開始剤および溶媒の検討による本反応の収率改善は困難であった。また、生成物をコチレニンAの骨格へ誘導するにはエキソメチレンの除去を必要とする。そこで、ラジカル環化に替え、ケトアルデヒドの分子内マクマリーカップリングによるトリエンの合成を試みることとした。
予備検討から低原子価チタンを用いると基質および生成物が分解するという知見を得たため、穏和な条件で反応が進行する低原子価サマリウムでカップリングを試みた。本反応では、目的とする環化体は得られなかったものの、副反応としてケトンα位の過剰還元が進行することが明らかとなった。そこで過剰還元の抑制を目的に金属種をバナジウムに変更し、溶媒および添加剤を検討したところ、THF中、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンを添加する条件で望む環化が進行することを見出し、コチレニンAが有する5-8-5員環骨格の構築に成功した。
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| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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