2016 Fiscal Year Annual Research Report
「環化－分子間アルキリデン基移動」反応を鍵とする新規多置換複素環合成法の開発
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16J02647
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
儀間 真也 東北大学, 理学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2016-04-22 – 2019-03-31
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| Keywords | 金触媒 / 転位反応 / エン反応 / 不斉転写 / イソオキサゾール合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
イソオキサゾールは医薬品や有機材料などに適用されている重要な化合物であり、近年ではイソオキサゾールの位置選択的で効率的な合成法の開発が精力的に行われている。我々のグループでは、O-プロパルギルオキシムの骨格転位反応の研究を行っており、遷移金属触媒存在下、あるいは熱的条件下において、様々な化合物へ変換されることを報告している。その研究途上で我々は、O-プロパルギルホルムアルドキシムに対し金触媒を用いることで、4位にメチレン基をもつイソオキサゾリン誘導体が得られることを報告した。ここで、生成物のイソオキサゾリンには不斉中心があり、金触媒反応に光学活性なO-プロパルギルホルムアルドキシムを用いることで、不斉情報を損なうことなく、光学活性なイソオキサゾリンが得られると考えられる。さらに得られた光学活性なイソオキサゾリンを用いた、エン反応での不斉転写によって、β 位に不斉炭素中心をもつ、より高度に官能基化された、光学活性イソオキサゾールを合成できると考え、検討を行った。
最初に光学活性なO-プロパルギルホルムアルドキシムを用い、金触媒存在下、反応を行った。その結果、基質の不斉情報をほとんど損なうことなく、目的の光学活性なイソオキサゾリン誘導体が高収率、高い光学純度で得られた。次に、得られた光学活性なイソオキサゾリンを用いてグリオキシル酸エステルとのカルボニルエン反応による不斉転写の検討を行った。三フッ化ホウ素－ジエチルエーテル錯体を添加した条件において室温で速やかに反応が進行し、高収率、高い光学純度で目的の β 位に不斉炭素中心をもつ、高度に官能基化されたイソオキサゾールが得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究により、β位に不斉炭素中心をもつ、高度に官能基化されたイソオキサゾールの合成法の開発に成功した。これまでに報告されてきたイソオキサゾールの古典的な合成法として、ヒドロキシアミンと1,3-ジカルボニル化合物との縮合反応や、ニトリルオキシドとアルキンとの3+2付加環化反応、またケトオキシムを用いた塩基による環化反応が報告されている。しかしながら、これらの反応においてその多くは位置選択性に問題があり、収率や官能基許容性も課題として残っていた。我々が開発した手法を用いることで、入手容易な基質から、対応する様々な置換基を持ったイソオキサゾールを効率的に合成できる。さらに、光学活性なO-プロパルギルホルムアルドキシムを基質に用いることで、β位に不斉炭素中心をもつ、より高度に官能基化された、光学活性イソオキサゾールを合成できることを見出した。これらによって、従来では合成が困難であった複素環化合物のライブラリーとして提供でき、創薬化学へ貢献できると期待している。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、窒素原子のβ位にエキソメチレン基をもつ多置換複素環化合物のπ酸性遷移金属触媒による一般的な合成法の開発を目指す。具体的には、オキシム部位に置換基のもつ基質やオキシム部分をイミンやヒドラゾンへと変換した基質を設計し、本反応を用いることで対応する様々な複素環が合成できると考えられる。また、6員環を意図したO-ホモプロパルギルオキシム基質を設計し、検討を行う。本手法により、窒素原子のβ位にエキソメチレン基をもつ様々な多置換複素環化合物の合成が可能となる。さらに、芳香環で連結した基質で反応が進行すれば、インドールやジヒドロキノリンが合成できると考えられる。
また、ビニル金属中間体からの分子間アルキリデン基移動反応の具体的な機構に関しては依然として明確ではない。反応機構の解明とその機構に立脚したさらなる反応系の開拓を目指す。具体的には、本反応において金錯体の配位子・対イオンの最適化と、触媒を基質に対して等量用いて反応を行うことで、反応中間体と考えられる錯体の単離及び構造決定ができると考えられる。得られた錯体の構造を基に反応機構に関するDFT計算を行い、ビニル金属中間体がC-C結合を形成する機構について明らかにする。さらに、単離した錯体に対し基質や他の添加剤を加えることで、反応の進行を確認する。また、DFT計算を行って中間体からアルキリデン基が転位した生成物を与える反応機構について明らかにする。そして、明らかになった反応機構から、新たな反応系の開発を行う。
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Research Products
(3 results)
