2016 Fiscal Year Annual Research Report
妊娠高血圧腎症における凝固因子及びプロテアーゼ活性化受容体の役割
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16J03192
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
大江 佑治 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2016-04-22 – 2019-03-31
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| Keywords | 妊娠高血圧腎症 / 血液凝固 / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
妊娠高血圧腎症(preeclampsia, PE)において血液凝固が亢進し、増悪因子であることが示唆されているがその意義は十分に検討されていない。活性化した凝固因子はプロテアーゼ活性化受容体2 (PAR2)を介して炎症を誘導する。研究初年度はPEにおける血液凝固因子やPAR2の役割を明らかにするため以下の検討を行った。
i) 子宮動脈結紮(RUPP)によるPEモデルマウスにおけるPAR2欠損の効果 - 我々が独自に開発したRUPPによるPEモデルマウスを用いた。妊娠アウトカムの評価に適したICR系統のPAR2欠損マウスを作成し、年度内に実験を開始、サンプルを回収した。現在解析を進めている。
ii)内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)欠損PEモデルにおけるPAR2の役割 - eNOSの機能低下がPEの発症、増悪因子であることが報告されている。そこでeNOS, PAR2ダブル欠損マウス(Nos3-/-; F2rl1-/-)を作出し、アデノウイルスベクターによるsFlt1過剰発現やVEGF中和抗体を組み合わせ、その表現型を解析した。PAR2欠損により、炎症性サイトカインの減少や腎臓の組織学的重症度を軽減させることを示唆するデータが得られており、さらなる解析を進めている。
iii) 重症妊娠高血圧症における血液凝固の役割 - eNOS欠損マウスにアデノウイルスベクターを用いてsFlt1を過剰発現させたマウスを解析したところ、重症肝障害や血小板減少症を発症し、重症妊娠高血圧症を模した表現型を示すことが明らかになった。その病態として炎症や酸化ストレス、血液凝固の関与を明らかにした
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ICR系統のPAR2欠損マウスを作成するために時間を要したものの、初年度の実験計画通り、妊娠PAR2欠損マウスとRUPP-PEモデルを組み合わせ、胎盤や腎臓などのサンプルを回収した。eNOS欠損マウスと過剰sFlt1、VEGF中和抗体を用いたPE様モデルを解析し、PAR2欠損が炎症や腎障害を改善させるデータが得られた。さらに重症PEで認められる肝障害や血小板減少症と血液凝固との関連を明らかにした。概ね研究計画に沿って実験を行い、一部の成果を学術誌に投稿した。期待通りに研究が進展した。
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| Strategy for Future Research Activity |
RUPP-PEマウスから得られた胎盤や腎臓サンプルの組織学的重症度、VEGF・sFlt1などの血管新生因子、炎症性サイトカインの遺伝子発現を解析する。
内皮細胞や胎盤細胞を用いた培養実験を追加し、PAR2過剰発現やアゴニストが血管新生因子、炎症性サイトカイン発現に及ぼす効果を検討する。
東北メディカル・メガバンク機構で行われているPE患者コホートの患者データ、サンプルを解析し、血液凝固マーカーと重症度の関連を明らかにする。
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[Journal Article] Metabolic alterations by indoxyl sulfate in skeletal muscle induce uremic sarcopenia in chronic kidney disease.2016
Author(s)
Sato E, Mori T, Mishima E, Suzuki A, Sugawara S, Kurasawa N, Saigusa D, Miura D, Morikawa-Ichinose T, Saito R, Oba-Yabana I, Oe Y, Kisu K, Naganuma E, Koizumi K, Mokudai T, Niwano Y, Kudo T, Suzuki C, Takahashi N, Sato H, Abe T, Niwa T, Ito S.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 6
Pages: 36618
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Nicotinamide benefits both mothers and pups in two contrasting mouse models of preeclampsia.2016
Author(s)
Li F, Fushima T, Oyanagi G, Townley-Tilson HW, Sato E, Nakada H, Oe Y, Hagaman JR, Wilder J, Li M, Sekimoto A, Saigusa D, Sato H, Ito S, Jennette JC, Maeda N, Karumanchi SA, Smithies O, Takahashi N.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 113
Pages: 13450-13455
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Reduced Uterine Perfusion Pressure (RUPP) Model of Preeclampsia in Mice.2016
Author(s)
Fushima T, Sekimoto A, Minato T, Ito T, Oe Y, Kisu K, Sato E, Funamoto K, Hayase T, Kimura Y, Ito S, Sato H, Takahashi N.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 11
Pages: e0155426
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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