セレノプロテインＰをターゲットとする肺動脈性肺高血圧症の新規診断法と治療法の開発

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16J03201
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 菊地 順裕 東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2016-04-22 – 2018-03-31
• Keywords: 肺動脈性肺高血圧症新規治療薬候補 / セレノプロテインP阻害薬 / 肺動脈性肺高血圧症新規バイオマーカー

Outline of Annual Research Achievements

肝臓特異的セレノプロテインP(SeP)欠損マウスと、肝臓特異的SeP過剰発現マウスを用いた、低酸素性肺高血圧症モデルに関する肺高血圧症重症度評価を行った。これらのマウスから得られた結果を加えることにより、これまでに得られていた血管平滑筋特異的SeP欠損マウスにおける低酸素誘発肺高血圧症形成に関する検討を詳細に進めることが可能となった。
新規の肺動脈性肺高血圧症(PAH)の診断方法の開発について、我々が既にライブラリーとして保有するPAH患者由来血液サンプル中の未測定サンプルについてのSeP濃度の測定と解析を症例数を追加する形で実施し、PAH血清におけるSeP濃度のコントロールとの比較やSeP濃度によりサンプルを多群に分けた場合の、その予後への影響、重症度との比較などを詳細に検討した。
新規PAH治療薬の開発について、化合物ライブラリーを用いたスクリーニングによって絞り込まれた薬剤の、PAH由来肺動脈平滑筋細胞(PAH-PASMCs)増殖抑制効果の再現性や濃度依存性などのヒットバリデーションを実施した。具体的にはPAH-PASMCsと、コントロール肺動脈平滑筋細胞に対して候補化合物による刺激を行い、PAH-PASMCsでのみその増殖を抑制する化合物をスクリーニングし、さらに、より低濃度でも活性を有する化合物をスクリーニングした結果、3つの化合物にまで絞り込むことができた。その内の1種類については、マウスやラットを用いた複数種類の肺高血圧症モデル動物において有益な効果をもたらす可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初計画していた平成28年度研究計画に沿い研究を実施し、そのうち、セレノプロテインP阻害薬のハイスループットスクリーニングを用いた探索の結果、これまで循環器内科領域ではほとんど研究されてこなかった化合物が複数見出された。更なる詳細な検討の結果、本化合物がPAH-PASMCsにおいて過剰発現しているセレノプロテインPの発現を変動させることを見出し、これによってPAH-PASMCsの細胞増殖に影響を及ぼすこと、さらに、動物実験レベルにおいて、肺高血圧モデルマウスと肺高血圧症モデルラットにおいて、肺高血圧症治療効果を持つ可能性があることが示唆される結果となった。

Strategy for Future Research Activity

これまでに得られている各種遺伝子改変マウスのサンプルを用い、肺や肝臓におけるSeP発現レベルの解析と血中SeP濃度の測定を完了し、肺高血圧の程度と比較解析することにより、治療ターゲットとするべき臓器を絞り新規薬剤開発に繋げる。ヒト血液サンプルについて、当科が保有する健常者や各種疾患別の血液サンプルを用いて測定した血中SeP濃度と、対応する患者の臨床検査データを解析し、PAH診断に加え、それらの重症度評価のための最適なカットオフ値を明らかにする。
既存薬ライブラリーのスクリーニングにより絞り込まれたヒット化合物3種類について、低酸素誘発肺高血圧モデルマウスやSugen/低酸素誘発肺高血圧モデルラットなどの複数種類の肺高血圧症モデル動物に投与し、肺高血圧症に対する治療効果と副作用などの安全性を検討する。
また、これらの結果から示された、治療薬候補化合物をリード化合物とし、より最適な化合物構造や物性の検討を進め、早期臨床応用に向けた検討を進めていく。

Research Products

• [Journal Article] Activated TAFI promotes the deveolpment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension -A possible novel therapeutic target- (2017)
  • Author(s): Satoh T, Satoh K, Yaoita N, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Numano K, Elias-Al-Mamun M, Abdul Hai Siddique M, Sunamura S, Nogi M, Suzuki K, Miyata S, Morser J, Shimokawa H
  • Journal Title: Circulation Research Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Protective roles of endothelial AMP-activated protein kinase against hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice (2016)
  • Author(s): Omura J, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Otsuki T, Kozu K, Numano K, Suzuki K, Sunamura S, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H
  • Journal Title: Circulation Research Volume: 119 Pages: 197-209
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.308178
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Selenoprotein P Promotes Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Arterial Hypertension (2017)
  • Author(s): Kikuchi N, Satoh K, Ryo K, Junichi O, Taijyu S, Masamichi N, Shinichiro S, Otsuki T, Miyata S, Shimokawa H
  • Organizer: 第81回 日本循環器学会学術集会 Young Investigator's Award Finalists Lectures (Basic Research)
  • Place of Presentation: 金沢市ANAクラウンホテル金沢
  • Year and Date: 2017-03-17
• [Presentation] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2016)
  • Author(s): Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Otsuki T , Numano K, Yaoita N, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2016 (Oral presentation)
  • Place of Presentation: New Orleans, LA
  • Year and Date: 2016-11-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2016)
  • Author(s): Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Otsuki T , Numano K, Yaoita N, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2016 (Best of AHA poster presentation)
  • Place of Presentation: New Orleans, LA
  • Year and Date: 2016-11-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規病因蛋白セレノプロテインPによる肺高血圧症促進機構 (2016)
  • Author(s): 菊地 順裕, 佐藤 公雄、大村 淳一、佐藤 大樹、黒澤 亮、野木 正道、建部 俊介、青木 竜男、杉村 宏一郎、下川 宏明
  • Organizer: 第1回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京都新宿区京王プラザホテル
  • Year and Date: 2016-10-01
• [Presentation] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension -A Possible Novel Therapeutic Target- (2016)
  • Author(s): Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H
  • Organizer: ATVB/PVD 2016 Scientific Sessions
  • Place of Presentation: Nashville, TN
  • Year and Date: 2016-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Patent(Industrial Property Rights)] セレノプロテインＰ活性阻害作用を有する成分を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 (2016)
  • Inventor(s): 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • Industrial Property Rights Holder: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2016-121034
  • Filing Date: 2016-06-17