2017 Fiscal Year Annual Research Report
レオウイルスによる低酸素誘導因子ＨＩＦ－１α発現量低下誘導メカニズムの解明
| Project/Area Number |
16J05703
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
寶谷 拓磨 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-22 – 2019-03-31
|
| Keywords | 腫瘍溶解性ウイルス / レオウイルス / 低酸素誘導因子 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
新規抗がん剤として開発が進められている腫瘍溶解性ウイルスの一つであるレオウイルスは、腫瘍細胞特異的に増殖し、アポトーシスや抗腫瘍免疫を活性化することで抗腫瘍効果を示すと考えられている。それに加えて、近年レオウイルスが低酸素誘導因子HIF-1αの発現量低下を誘導することが明らかになった。HIF-1αは腫瘍の増悪化に重要とされていることから、HIF-1αの発現量低下はレオウイルスによる抗腫瘍効果に寄与していることが予想される。しかしながら、レオウイルスがHIF-1αの発現量低下を誘導する詳細なメカニズムは明らかにされていない。また、レオウイルスがHIF-1αの発現量低下を誘導することは培養細胞を用いた検討でしか示されておらず、生体においても同様の現象が認められるかについては不明である。
昨年度までの検討により、HIF-1α依存的にルシフェラーゼ遺伝子を発現する腫瘍細胞株を移植したヌードマウスにおいて、レオウイルス静脈内投与96および120時間後に顕著なHIF-1αの発現量低下が誘導されることをin vivo imaging解析により明らかにした。そこで本年度はUV照射により複製能力を欠失させたレオウイルスを用いて同様の検討を行ったところ、野生型レオウイルスで認められたHIF-1αの発現量低下は観察されなかった。従って、レオウイルスによるHIF-1αの発現量低下の誘導には腫瘍組織におけるウイルスの複製が必要であることが明らかになった。次にレオウイルス静脈内投与120時間後の腫瘍からタンパク質を回収し、Western blotting を行ったところ、HIF-1αおよびHIF-1αの標的遺伝子の発現量が大きく低下していた。従って、レオウイルス静脈内投与後、HIF-1αの発現量低下に伴うHIF-1α標的遺伝子の発現量低下が抗腫瘍効果に寄与していることが示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
培養細胞を用いた誘導メカニズムの解明に関しては、HIF-1αの発現量低下の誘導に寄与する新たな分子の同定には至っていない。一方で、担がんマウスを用いた検討に関しては、当初の予定通り進んでいる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に同定した二本鎖RNAにより発現が低下するタンパク質は遺伝子Xにより発現制御されていることが既に明らかにされている。そこで二本鎖RNAを作用させたときの遺伝子Xへの影響について検討を進める予定である。また、担がんマウスを用いた検討に関しては、HIF-1α標的遺伝子の発現量低下がレオウイルスによる抗腫瘍効果にどれ程寄与しているかについて検討を進める予定である。
|
