2016 Fiscal Year Annual Research Report
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16J06299
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
豊永 憲司 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2016-04-22 – 2019-03-31
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| Keywords | C型レクチン / 結核菌 / 糖脂質 / 感染免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新規結核菌受容体として機能未知のC型レクチンDCAR（dendritic cell immunoactivating receptor）を同定し、これまでに、DCARが他のファミリー分子と異なり、単球由来の炎症性細胞に限局して発現していること、結核菌特有の脂質成分PIM（phosphatidyl-inositol mannoside）を認識することを見出した。
結核菌感染におけるDCARの機能を明らかにするため、Mycobacterium bovis BCGを用いて、感染実験を行った。結核菌に感染すると、感染局所へ炎症性単球が浸潤してくることが知られており、これは結核菌に対する初期免疫応答の一つと考えられているが、DCAR欠損マウスでは、野生型マウスで見られた炎症性単球の組織内浸潤が減少していた。浸潤してくる炎症性単球は、ケモカインMCP-1の受容体であるCCR2を発現していることから、感染に伴う局所でのMCP-1産生によって集積してくると考えられているが、DCAR欠損マウスでは、組織内のMCP-1レベルも低下していた。また、結核菌に対する感染防御には、CD4陽性T細胞からのIFNγ産生を主体とするTh1応答が特に重要であることから、感染マウス組織内のIFNγ産生や、その誘導に重要なIL-12の産生を解析したところ、野生型マウスでは、両方のサイトカインの上昇が認められたが、DCAR欠損マウスでは、これらの上昇が部分的に抑制されていた。所属リンパ節細胞を採取し、PPD（purified protein derivative）で再刺激した場合の抗原特異的なIFNγ産生もDCAR欠損マウスでは減少していた。さらに、組織内菌数もDCAR欠損マウスで上昇傾向にあった。これらの解析から、結核菌感染に対するTh1応答を介した宿主防御にDCARが寄与していることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的の一つは、新たに同定した結核菌受容体DCARの感染における機能を明らかにすることである。DCAR欠損マウスを用いたMycobacterium bovis BCG感染実験を行い、DCARがTh1応答を介した宿主防御に寄与していることを見出したことから、研究はおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
休眠性結核菌は、細胞壁脂質成分が活動性結核菌のそれと大きく異なることが報告されているため、活動性結核菌および休眠菌の細胞壁に存在するPIMや他のC型レクチンのリガンドとなる脂質の変化を比較、解析する。また、PIMは獲得免疫応答を増強する免疫賦活剤としても注目されており、さまざまな類似体が合成され、その活性が研究されている。そこでまず、骨髄由来樹状細胞やマクロファージをPIMで刺激し、in vitroでの活性化能を検討する。活性化の指標として、培養上清中の炎症性/抑制性サイトカインやケモカインの 量をELISA法で測定すると共に、フローサイトメーターを用いて、細胞表面の活性化マーカーの発現上昇を解析する。
これらの解析に加え、高病原性結核菌の病原因子とされる糖脂質PGL（phenolic glycolipid）の受容体を同定したため、その機能解析を行う。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] C-type lectin receptor DCAR recognizes mycobacterial phosphatidyl-inositol mannosides to promote a Th1 response during infection2016
Author(s)
Toyonaga, K., Torigoe, S., Motomura, Y., Kamichi, T., Hayashi, J. M., Morita, Y. S., Noguchi, N., Chuma, Y., Kiyohara, H., Matsuo, K., Tanaka, H., Nakagawa, Y., Sakuma, T., Ohmuraya, M., Yamamoto, T., Umemura, M., Matsuzaki, G., Yoshikai, Y., Yano, I., Miyamoto, T., and Yamasaki, S.
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Journal Title
Immunity
Volume: 45
Pages: 1245-57
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Recognition of mycobacterial lipid by dendritic cell immunoactivating receptor2016
Author(s)
Toyonaga, K., Torigoe, S., Motomura, Y., Kamichi, T., Noguchi, N., Chuma, Y., Kiyohara, H., Matsuo, K., Yoshikai, Y., Yano, I., Miyamoto, T., and Yamasaki, S.
Organizer
第45回日本免疫学会学術集会
Place of Presentation
沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
Year and Date
2016-12-05 – 2016-12-07
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