2017 Fiscal Year Annual Research Report
機能性グアニン四重鎖を選択的に安定化するリガンドの創製研究
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16J08216
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
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Principal Investigator |
馬 悦 東京農工大学, 大学院工学府, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2016-04-22 – 2019-03-31
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| Keywords | グアニン四重鎖 / 低分子化合物 / トポロジー / グアニジン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
グアニン残基を豊富に含む核酸の一本鎖配列では、グアニン四重鎖（G-quadruplex; G4）と呼ばれる特殊な高次構造が形成される。最近がん関連遺伝子のプロモーター領域で形成される「機能性G4」は、生命現象を担う新たな因子として捉えられ、これらを選択的に安定化する低分子化合物（G4リガンド）は、G4機能を制御するための分子プローブとして、またG4に存在する疾患への創薬リードとなることから、その創製が望まれている。
今年度は当初の予定通り、昨年度に見出したGroove標的型G4リガンドとしてTOxaPyに着目し、構造展開を行った。TOxaPyは修飾可能な置換基を持たないため、多様な官能基変換を可能とするヒドロキシ基を導入した新規TOxaPy-OHを合成した。これをG-quartet標的型リガンドであるOTD類に対し、系統的に導入することを計画したが、TOxaPyの物性の問題から、その導入は非常に困難であることがわかった。しかし、上述のOTD類に対する官能基導入のモデルとして、リン酸と相互作用するカチオン類の導入を行った。この過程で、グアニジンを導入した6OTDは、G4構造の形成する三種のトポロジーのうち、「パラレル型」のみを選択的に誘起することを見出した。生体内において、G4構造はパラレル型のトポロジーを形成することが示唆されているため、今年度に見出したグアニジン-6OTDは、G4機能を制御するための分子プローブや、疾患メカニズムの解明へ繋がるG4リガンドになり得ると考えられる。
今後は、今年度に見出したトポロジー選択的なリガンドをフィードバックし、更なる構造展開を行うことで、当初の計画に基づいた配列選択性を有する二分子型のG4リガンドを取得することを計画する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
G4構造の特定のトポロジーを誘起するリガンドを創製することができたため。具体的には、Groove標的型リガンドをOTDに導入する際の検討として、リン酸と相互作用するカチオン類の導入を行った。その過程で、グアニジンを導入した6OTDは、G4構造の形成する三種のトポロジーのうち、「パラレル型」のみを選択的に誘起することを見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、今年度に見出したトポロジー選択的なリガンドをフィードバックし、更なる構造展開を行うことで、当初の計画に基づいた配列選択性を有する二分子型のG4リガンドを取得することを計画する。
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