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2018 Fiscal Year Annual Research Report

機能性グアニン四重鎖を選択的に安定化するリガンドの創製研究

Research Project

Project/Area Number 16J08216
Research InstitutionTokyo University of Agriculture and Technology

Principal Investigator

馬 悦  東京農工大学, 大学院工学府, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2016-04-22 – 2019-03-31
Keywordsグアニン四重鎖 / 低分子化合物 / テロメア
Outline of Annual Research Achievements

グアニン残基を豊富に含む核酸の一本鎖配列では、グアニン四重鎖(G-quadruplex; G4)と呼ばれる特殊な高次構造が形成される。最近がん関連遺伝子のプロモーター領域で形成される「機能性G4」は、生命現象を担う新たな因子として捉えられ、これらを選択的に安定化する低分子化合物(G4リガンド)は、G4機能を制御するための分子プローブとして、またG4に存在する疾患への創薬リードとなることから、その創製が望まれている。G4構造は、G-quartet平面(各G4に共通する構造)とGroove(各G4形成配列により異なる)から構成される。本研究では、これらの二つの各サイトを認識するリガンドをそれぞれ共有結合で結合させた、新規二分子型のG4リガンドを創製することを目的としている。
昨年度の知見から、当初計画していたGroove標的型G4リガンドをG-quartet標的型リガンドであるOTD類に導入することは、溶解性等の物性の問題から、困難であることがわかった。そこで今年度は、リン酸と相互作用するカチオン類を数種類導入することを計画した。この際、6OTDに対してカチオン性官能基を導入する位置およびリンカー長について検討した。具体的には、カチオン性官能基を二種類(末端に一級アミノ基およびメチルピペラジノ基)、リンカー長を二種類(エチレングリーコールおよびジエチレングリコールに由来するリンカー)、を設計し、計4種類の化合物を合成した。その結果、ジエチレングリコールに由来するリンカーを介してメチルピペラジンをもつリガンドが、三種類のG4形成配列(テロメア、c-kit、K-ras)のうち、テロメアG4に対して選択性を有することを見出した。テロメアG4は、がん細胞のアポトーシスを惹起するため、今年度に見出したテロメアG4選択的なリガンドは、テロメアG4を標的とした創薬リードに繋がると考えられる。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (15 results)

All 2019 2018

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 1 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Synthesis and Telomeric G-Quadruplex-Stabilizing Ability of Macrocyclic Hexaoxazoles Bearing Three Side Chains2019

    • Author(s)
      Ma Yue、Iida Keisuke、Sasaki Shogo、Hirokawa Takatsugu、Heddi Brahim、Phan Anh、Nagasawa Kazuo
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 24 Pages: 263~263

    • DOI

      10.3390/molecules24020263

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Development of G-quadruplex ligands for selective induction of a parallel-type topology2018

    • Author(s)
      Ma Yue、Tsushima Yamato、Sakuma Mai、Sasaki Shogo、Iida Keisuke、Okabe Sachiko、Seimiya Hiroyuki、Hirokawa Takatsugu、Nagasawa Kazuo
    • Journal Title

      Organic & Biomolecular Chemistry

      Volume: 16 Pages: 7375~7382

    • DOI

      10.1039/C8OB01702F

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analysis of Interactions between Telomeric i-Motif DNA and a Cyclic Tetraoxazole Compound2018

    • Author(s)
      Sedghi Masoud Shadi、Yamaoki Yudai、Ma Yue、Marchand Adrien、Winnerdy Fernaldo Richtia、Gabelica Valerie、Phan Anh Tuan、Katahira Masato、Nagasawa Kazuo
    • Journal Title

      ChemBioChem

      Volume: 19 Pages: 2268~2272

    • DOI

      10.1002/cbic.201800425

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A force sensor that converts fluorescence signal into force measurement utilizing short looped DNA2018

    • Author(s)
      Mustafa Golam、Chuang Cho-Ying、Roy William A.、Farhath Mohamed M.、Pokhrel Nilisha、Ma Yue、Nagasawa Kazuo、Antony Edwin、Comstock Matthew J.、Basu Soumitra、Balci Hamza
    • Journal Title

      Biosensors and Bioelectronics

      Volume: 121 Pages: 34~40

    • DOI

      10.1016/j.bios.2018.08.073

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Molecular architecture of G-quadruplex structures generated on duplex Rif1-binding sequences2018

    • Author(s)
      Masai Hisao、Kakusho Naoko、Fukatsu Rino、Ma Yue、Iida Keisuke、Kanoh Yutaka、Nagasawa Kazuo
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 293 Pages: 17033~17049

    • DOI

      10.1074/jbc.RA118.005240

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Random Formation of G-Quadruplexes in the Full-Length Human Telomere Overhangs Leads to a Kinetic Folding Pattern with Targetable Vacant G-Tracts2018

    • Author(s)
      Abraham Punnoose Jibin、Ma Yue、Hoque Mohammed Enamul、Cui Yunxi、Sasaki Shogo、Guo Athena Huixin、Nagasawa Kazuo、Mao Hanbin
    • Journal Title

      Biochemistry

      Volume: 57 Pages: 6946~6955

    • DOI

      10.1021/acs.biochem.8b00957

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] テロメアグアニン四重鎖構造をアンチパラレル型に誘起する鎖状型ヘキサオキサゾール化合物の合成および物性評価2019

    • Author(s)
      佐々木捷悟、松田未沙子、馬悦、長澤和夫
    • Organizer
      日本化学会 第99回春季年会
  • [Presentation] グアニン四重鎖を標的としたLight-up型蛍光リガンドの創製研究2019

    • Author(s)
      若林勇樹、馬悦、飯田圭介、齋藤良太、長澤和夫
    • Organizer
      日本化学会 第99回春季年会
  • [Presentation] グアニン四重鎖選択的に蛍光特性の変化するリガンドの創製2018

    • Author(s)
      馬悦、飯田圭介、齋藤良太、長澤和夫
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会 第13回年会
  • [Presentation] The interaction analysis of a cyclic tetraoxazole with telomeric i-motif DNA2018

    • Author(s)
      Shadi Sedghi Masoud, Yudai Yamaoki, Yue Ma, Adrian Marchand, Fernaldo Richtia Winnerdy, Valerie Gabelica, Anh Tuan Phan, Masato Katahira, Kazuo Nagasawa
    • Organizer
      ISNAC 2018 (The 45rd International Symposium on Nucleic Acids Chemistry)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Development of linear hexaoxazoles as topology-selective G-quadruplex stabilizing ligands2018

    • Author(s)
      Shogo SASAKI, Yue Ma, Kazuo Nagasawa
    • Organizer
      BIONIC2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Design and synthesis of macrocyclic hexaoxazole compounds as G-quadruplex ligands2018

    • Author(s)
      Yue Ma, Shogo Sasaki, Masayuki Tera, Keiko Shimamoto, Kazuo Nagasawa
    • Organizer
      2nd International BMS Symposium 2018 in Kyoto
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] アニリン型側鎖を有する大環状ヘキサオキサゾール化合物の合成とグアニン四重鎖の安定可能2018

    • Author(s)
      松田未沙子、馬悦、小林美月、岡部幸子、広川貴次、清宮啓之、長澤和夫
    • Organizer
      日本薬学会 関東支部大会
  • [Presentation] 大環状ヘキサオキサゾール誘導体を用いた生細胞内でのグアニン四重鎖構造の可視化2018

    • Author(s)
      安田瑞穂、馬悦、岡部幸子、清宮啓之、Young-Tae Chang、長澤和夫
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会 第13回年会
  • [Presentation] In situ Click反応を基盤とする生細胞中でのG4の可視化2018

    • Author(s)
      安田瑞穂、馬悦、岡部幸子、Young-Tae Chang、清宮啓之、長澤和夫
    • Organizer
      第36回メディシナルケミストリーシンポジウム

URL: 

Published: 2019-12-27  

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