2017 Fiscal Year Annual Research Report
ＡＢＣＡ１の分解機構を創薬標的とする新規動脈硬化治療法の開発
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16J09012
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
勝部 彬 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2016-04-22 – 2018-03-31
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| Keywords | コレステロール / LDLR / 転写因子 / ユビキチンリガーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
コレステロール(Ch)は生体膜を構成する、細胞の機能維持に必須の生体分子である。細胞は細胞内Chの枯渇を防ぐため、Chセンサーとして働くSCAP-SREBP2経路を有する。過去の報告から、本経路以外にも細胞内Ch量を感知し、LDLRの転写制御に働く機構の存在が推察されるが、その分子実体は明らかになっていない。
申請者はHECT type E3 ubiquitin ligaseの一種であるITCHと、ABCA1をはじめとしたCh関連遺伝子の関係性について研究を進めている。その過程において、ITCHの発現抑制下において、SREBP2非依存的にLDLRの発現が誘導される可能性を見出した。本知見を活用し、申請者はSREBP2非依存的なLDLR発現制御機構の同定を目指した研究を実施した。in silico解析、in vitro解析を駆使し、当該機構の詳細を検証した結果、SCAP-SREBP2経路とは異なるLDLRの転写制御機構としてITCH-JUN経路の存在が示唆された。細胞内脂質量依存的にJUNはLDLRのエンハンサー領域に結合し、LDLRの発現量を調節していると考えられる。今後は本経路の生理学的意義を検証すべく、組織特異的JUN欠損マウスやLDLR遺伝子編集細胞を用いた解析を実施する予定である。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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