2017 Fiscal Year Annual Research Report
自己抗原／ＭＨＣクラスⅡ分子複合体の制御による自己免疫疾患発症機構の解析
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16J09355
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
宍戸 達也 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2016-04-22 – 2019-03-31
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| Keywords | MHC / CD74 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はミスフォールド蛋白質がMHCクラスII分子のpeptide-bunding grooveに結合し、この複合体が自己免疫疾患で産生されている自己抗体の標的分子になっていることが明らかにしてきた。また、多くの自己免疫疾患において異所性にMHC IIが高発現していることに加えて、MHCアレルとの相関があると言われているが、MHC II 分子がどのように関与しているか、さらにはその詳細な作用機序についてはほとんど明らかになってはいない。我々は、Invariant chain(CD74)がMHCクラスII分子のpeptide-bunding grooveの蓋をする役割を担っていることより、ミスフォールド蛋白質/MHCクラスII分子複合体の形成をInvariant chainが防ぐことによってミスフォールドタンパク質のMHC II 分子との会合を阻害し、その結果自己免疫疾患を制御していると考えた。Invariant chain欠損マウスは1990年代に報告があり、様々な解析が行われたが、自己免疫疾患のような病態を示すことは報告されていない。しかしながら、従来のInvariant chain欠損マウスでは、恒常的にミスフォールド蛋白質の提示が起こり、免疫異常が認められない可能性が考えられる。そこで誘導型Invariant chain欠損マウスを作成し、Invariant chainの自己免疫疾患における役割について検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Invariant chain(CD74)遺伝子の両端にloxP配列を挿入した遺伝子改変マウス（CD74 f/f）をタモキシフェンによってCreを発現するCre-ERT2トランスジェニックマウスを掛け合わせることにより、誘導型のCD74欠損(CD74 cKO)マウスを作成した。これらのCD74 cKOマウスはCD74分子欠損直後では異常が認められないが、タモキシフェン投与後のCD74cKOマウスにおいて、抗核抗体等の自己抗体の産生が亢進していた。また、解析を進めていく中で、CD74欠損による造血異常が認められ、CD74分子は造血細胞の分化に関わる機能を持つことが示唆された。この成果は、第46回日本免疫学会学術集会にて報告することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
Invariant chainが自己抗体の産生を制御する役割を持つことを示唆している。今後はこの誘導型のCD74欠損マウスの解析を中心に、CD74分子により自己抗体の詳細なる産生機序解明を進めていく。また、CD74分子の造血細胞の分化に関わる新しい機能についても解析を進めていく。
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