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2018 Fiscal Year Annual Research Report

癌の根治ヘ向けた超分子制癌剤による癌幹細胞のオートファジー様細胞死誘導法の開発

Research Project

Project/Area Number 16J09364
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

西田 慶  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2016-04-22 – 2019-03-31
Keywordsポリロタキサン / オートファジー / 酸分解性 / オートファジー細胞死 / アポトーシス / 小胞体ストレス / ドラッグデリバリー
Outline of Annual Research Achievements

アポトーシスに対する抵抗性の獲得は、癌の化学治療において治療効果の発現と密接に関与している。本研究では、メチル化β-シクロデキストリンを有する超分子ポリロタキサン (Me-PRX)を基盤分子として、アポトーシスとは作用機序の異なるオートファジー細胞死を作用機序とした超分子制癌剤の開発を実施した。
メチル化β-シクロデキストリンは、コレステロールとの高い包接能に起因した細胞膜障害性を示す。本研究で設計したMe-PRXは弱酸性環境に対する分解性を賦与することにより、細胞内のリソソーム環境でメチル化β-シクロデキストリンを放出・作用させることに成功した。Me-PRXによって細胞内に放出されたメチル化β-シクロデキストリンは細胞小器官の膜コレステロールを包接し、特に小胞体ストレスを誘発するとともにオートファジーの誘導が認められた。さらに、濃度依存的なカスパーゼ非依存的細胞死の誘導が認められ、オートファジーの阻害により殺細胞性が抑制されたことから、Me-PRXによるオートファジー細胞死の誘導が示唆された。アポトーシス抵抗性細胞 (Bax-/-Bak-/-、zVAD)に対してMe-PRXを作用した結果、効果の抑制は認められず、正常細胞に対する作用と同等の殺細胞作用を示した。Me-PRXを制癌剤として用いる場合、①癌標的特異性の欠如、②細胞内内在化の効率が低いことが課題である。そこで、癌細胞に対するリガンドを結合したMe-PRXを新規に設計することで副作用を起こすことなく抗腫瘍性を示す制癌剤の合成を実施した。リガンド結合Me-PRXは癌細胞に対して優先的な細胞局在化を示すとともに、10分の1以下の濃度で同等の殺細胞性を示した。本結果より、Me-PRXを用いたオートファジー細胞死を作用機序とした制癌剤の確立に、大きな前進を遂げたと期待される。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (4 results)

All 2018

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] pH-Responsive Coacervate Droplets Formed from Acid-Labile Methylated Polyrotaxanes as an Injectable Protein Carrier2018

    • Author(s)
      Nishida Kei、Tamura Atsushi、Yui Nobuhiko
    • Journal Title

      Biomacromolecules

      Volume: 19 Pages: 2238~2247

    • DOI

      10.1021/acs.biomac.8b00301

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 超分子ポリマーの分子間相互作用制御による自己組織体形成と医薬応用2018

    • Author(s)
      田村 篤志, 西田 慶, 利根川 朝人, 由井 伸彦
    • Organizer
      第67回高分子討論会
  • [Presentation] Emerging new biological functions of supramolecular polyrotaxanes in autophagy and autophagic cell death2018

    • Author(s)
      Atsushi Tamura, Kei Nishida, Nobuhiko Yui
    • Organizer
      2018 Controlled Release Society Annual Meeting and Exposition
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Acid-degradable coacervates formed from methylated cyclodextrins-threaded polyroaxanes for local protein delivery2018

    • Author(s)
      Atsushi Tamura, Kei Nishida, Nobuhiko Yui
    • Organizer
      The 12th SPSJ International Polymer Conference
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2021-01-27  

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