2018 Fiscal Year Annual Research Report
ライソゾーム病に対する脳移行性シクロデキストリン類の有用性評価
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16J11970
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
前田 有紀 熊本大学, 薬学教育部, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2016-04-22 – 2019-03-31
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| Keywords | ライソゾーム病 / シクロデキストリン / コレステロール / GM1ガングリオシド / デリバリー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
GM1 ガングリオシドーシス (GM1G) やニーマン・ピック病 C 型 (NPC) は、ライソゾーム内に GM1 ガングリオシド (GM1) やコレステロールなどが蓄積し、重篤な神経症状や肝脾腫を呈する難治性脂質蓄積症である。一方、環状オリゴ糖であるシクロデキストリン (CyD) のなかでも、2-ヒドロキシプロピル-β-CyD (HP-β-CyD) は、コレステロール減少効果を有することから、現在 NPC 患者に対する臨床試験が実施されている。しかしながら、HP-β-CyD はターゲティング能を有しておらず、細胞内取り込み量が極めて少ないため、治療効果を示すには大量投与が必要とされる。さらに、CyDs は GM1 量減少効果を有することから、NPC だけでなく GM1G に対する治療効果が期待される。そこで、GM1G および NPC の新規治療薬開発を目的に、CyDs の有効性および安全性を検討した。本年度は、ジメチル(DM)-α-CyD が、in vitro および in vivo において、GM1G 様神経細胞および GM1G モデルの GM1 蓄積を減少させることで、GM1G 治療薬として有用であることを明らかにした。また、ラクトースを修飾した Lac-β-CyD は、in vitro および in vivo において、アシアロ糖タンパク質受容体を介して肝臓へ積極的に取り込まれ、NPC モデルマウスの肝コレステロール蓄積を軽減させ、重症肝障害を改善することを明らかにし、NPC の肝腫大治療薬として有用であることを明らかにした。さらに、大変興味深いことに、Lac-β-CyD は皮下投与後、一部脳に移行可能であり、NPC 様神経細胞の遊離型コレステロール量を減少可能であることを明らかにし、NPC の神経症状治療薬としての有用であることが示唆された。
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| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Lowering Effect of Dimethyl-α-cyclodextrin on GM1-ganglioside Accumulation in GM1-gangliosidosis Model Cells and in Brain of β-Galactosidase-knockout Mice2019
Author(s)
Yuki Maeda, Keiichi Motoyama, Taishi Higashi, Risako Onodera, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Yuki Kurauchi, Hiroshi Katsuki, Yoichi Ishitsuka, Yuki Kondo, Tetsumi Irie, Takumi Era, Hidetoshi Arima
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Journal Title
J. Incl. Phenom. Macro. Chem.
Volume: 93
Pages: 53-66
Peer Reviewed
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[Presentation] ニーマン・ピック病 C 型の肝腫大に対する肝標的ラクトース修飾シクロデキストリンの有効性および安全性評価2019
Author(s)
前田有紀, 西山怜奈, 小野寺理沙子, 本山敬一, 東大志, 山田侑世,石塚洋一, 近藤悠希, 入江徹美, 江良択実, 有馬英俊
Organizer
日本薬学会第139年会
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