2018 Fiscal Year Annual Research Report

Understanding and modelizing of selective GPCR-G-protein coupling mechanism

Research Project

Project/Area Number	16K00403
Research Institution	Aoyama Gakuin University
Principal Investigator	諏訪牧子青山学院大学, 理工学部, 教授 (30242241)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	池田修己国立研究開発法人産業技術総合研究所, 人工知能研究センター, 主任研究員 (20415772)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords	Gタンパク質 / GPCR / 共役選択性予測 / 分子動力学計算 / 機械学習
Outline of Annual Research Achievements	GPCRは、Gタンパク質を活性化させ、その後の細胞内へのシグナル経路を決定する。創薬の観点からは、リガンドとGPCRの組合せに対して選択的に活性化するGタンパク質種を決定したいが、生化学実験でこれを行うには膨大なコストがかかる。本研究は、リガンドとGPCR種の組み合わせ情報を入力すると、15種類ほどのGタンパク質サブファミリーとの共役予測する高精度なプログラムを開発することを目指した。 IUPHARからリガンド⇔GPCR⇔共役Gタンパク質の関係性が既知のデータを収集し、リガンド分子およびリガンド結合部位のアミノ酸群に物理化学的特徴量を割り当てベクトルAとした。次にβ2アドレナリン受容体とGタンパク質の複合体構造(3SN6）を鋳型にしてGタンパク質種を15種変えたモデル構造を作成し、脂質膜環境でのMD計算からGPCRとGタンパク質の接触部位のアミノ酸同士の相互作用プロファイルを得た。ここに示された接触アミノ酸群に物理化学特徴量を与えベクトルBとした。最後にベクトルAとBを結合させ複合体ベクトルとした。これらを機械学習法（SVM）により学習し、リガンド⇔GPCR⇔共役Gタンパク質の共役関係性（真or偽）を15種のGタンパク質に対して用意し、他クラス分類結果を評価した。 934個の複合体ベクトル中、701個を学習データ、残りの233個をテストデータとして、交差検定と客観テストを行ったところ、交差検定結果は94.4％、客観テスト結果は95.0％であった。GPCR－Gタンパク質の接触部位のアミノ酸情報が少ない場合は、それぞれ81.5％と83.2％であったことから、ベクトルの要素として追加した結合部位が、Gタンパク質選択性に対し特異的であり、Gタンパク質種予測に効果的であることを示唆した。今後は働きが重複しているパラメータを削除することでさらに予測精度を上げられる可能性がある。