2018 Fiscal Year Annual Research Report
Contribution of adipocytes on regulating bile acid metabolism in liver and glucose homeostasis
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16K00846
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
李 恩瑛 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (60583424)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三木 隆司 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50302568)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 糖新生 / 脂肪移植 / 胆汁酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病は慢性の高血糖を本態とする代謝疾患であり、インスリン分泌と作用の障害が発症の主因である。さらに、発症には遺伝的素因と過食や運動不足などの環境素因が寄与するが、我々はインスリン抵抗性を有するマウス（mIR）に高脂肪食（HFD）を負荷することにより顕著な高血糖を呈するマウス（mIR/HFD）を樹立し、糖尿病の発症機序の解明を進めた。興味深いことに、本マウスに野生型の皮下脂肪組織を移植すると高血糖が改善することを見いだし、脂肪移植mIR/HFDの胆汁酸組成を解析したところ、特定の胆汁酸（胆汁酸X）が有意に増加していることが明らかになった。そこで、この胆汁酸XをmIR/HFDに投与し、糖代謝の変化を詳細に検討した。胆汁酸X投与により体重増加は軽度抑制され、高血糖は有意に改善した。胆汁酸X投与による糖代謝の変化を詳細に解析したところ、mIR/HFDでは再摂食時に肝臓で高値を示したG6pc（糖新生の律速酵素）の発現が著明に低下していた。また、胆汁酸X投与は野生型マウスとmIRの両者の肝臓内中性脂肪含量を減少させることが明らかになった。肝臓の脂肪酸合成酵素やエステル化酵素の発現は大きな変化が見られず、脂肪合成の抑制で脂肪肝が改善しているのではないと考えられた。一方、肝臓でのde novoのコレステロール合成の律速酵素であるHMGCOARの発現は胆汁酸X投与により野生型マウスとmIRの両者で著明に増加した。従って、アセチルCoAがde novoコレステロール合成に利用され、結果として肝臓の中性脂肪含量の低下と血糖の改善を来した可能性が考えられた。さらに、胆汁酸X投与により肝臓での脱共役因子であるUCP2の遺伝子発現が有意に増加し、肝臓でのエネルギー消費が亢進している可能性が示唆され、これも血糖改善効果に寄与している可能性が示唆された。
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