2018 Fiscal Year Research-status Report
インスリン抵抗性状態における乳酸シグナルの病態学的意義の解明
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16K00868
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
保坂 利男 静岡県立大学, 食品栄養科学部, 教授 (60403698)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石田 均 杏林大学, 医学部, 教授 (80212893)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 乳酸 / 肝機能障害 / インスリン抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
乳酸と糖脂質代謝及びインスリン抵抗性に関しての臨床研究は、前年度までの登録サンプルからの重回帰分析で、空腹時乳酸値高値の説明変数として、血清GPTが正に、血清ビリルビンが負に有意となった。肝線維化の指標とは有意な相関を認めず、サブ解析でGPT>GOT抽出症例で肝機能正常群と比べて有意に乳酸値は増加していた。筋肉量及びメトフォルミン使用の有無などの治療薬でのサブ解析では血清乳酸値と有意な結果は認められなかった。血糖値に関しては有意な相関は認めなかった。GPT増加、血清ビリルビン低下における感度、特異度の高い乳酸のカットオフ値は、現在のサンプル数ではROC曲線から決定できず、追加登録によるサンプル数増加後に解析を行う予定である。GPT>GOTでエコー上脂肪肝を認めた10例において、日常臨床での栄養指導・生活習慣指導での半年間の観察研究によるGPTや血清乳酸値を含めたパラメータの推移を解析したが、GPTなどは、ほとんど改善を認めず、再度、前向き臨床研究として同意のもと積極的な介入による検討を開始している。今までの結果から空腹時乳酸値は、肝障害の指標としての新規血清マーカーとなりうることが推測され報告した(Ishitobi M, Hosaka T, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Mar;149:1-8)。
In vivoでの解析では、飽和脂肪酸でのインスリン抵抗性メカニズムとAMPKとの関与を報告(Morita N, Hosaka T et al, Journal of Diabetes Research ID9256482 2018)した。現在も乳酸シグナルの関与について同時乳酸添加で、乳酸レセプター、レセプター下流セカンドメッセンジャー蛋白、酵素の発現、解析と飽和脂肪酸でのインスリン抵抗性メカニズムへの関与について解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
臨床研究に関しては、当初の予定通り糖尿病患者での登録、解析が修了して、論文報告をおこなった。前向きの解析および健常者のデータ登録については、研究代表者の所属施設移動にともない、現在移動先での協力施設のリクルートをおこなっており、予定より遅れている。培養細胞での実験に関しては、インスリン抵抗性状態として、脂肪毒性によるインスリン抵抗性のメカニズムの解析、報告は終了しており、同様に研究代表者の施設移動もあり、移動先での細胞実験の立ち上げ準備が終了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床研究に関しては、移動先での協力施設のリクルートのため、県、市関連医療施設を当たっており、１，２施設協力施設のめどが立ち、移動先での倫理委員会の承認も済んでおり、今後登録が開始される。
培養細胞での実験に関しては、移動先での細胞実験の立ち上げ準備が終了して、乳酸シグナルの関与の実験を脂肪細胞、培養肝細胞株、培養骨格筋細胞で研究を始めている。また、乳酸レセプターだけでなく、トランスポータの関与も実験から示唆され、細胞内に取り込まれた細胞内代謝とインスリンシグナルの関与も否定できないため、細胞または単離組織を使ってのプロテオームおよびメタボロームによる網羅的解析からのアプローチもおこなう計画も立てている。
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| Causes of Carryover |
異動前は、異動前までに使用期限の別の予算で研究を継続した。その後、研究施設の異動、立ち上げのため、臨床・基礎研究の新たしい施設での開始が遅れたために次年度使用額が生じた。今後は、臨床研究に関しては、移動先での協力施設のリクルートのため、県、市関連医療施設を当たっており、１，２施設協力施設のめどが立ち、移動先での倫理委員会の承認も済んでおり、今後登録が開始される。
培養細胞での実験に関しては、移動先での細胞実験の立ち上げ準備が終了して、乳酸シグナルの関与の実験を脂肪細胞、培養肝細胞株、培養骨格筋細胞で研究を始めている。
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