2016 Fiscal Year Research-status Report
腎不全モデルを用いたプラスマローゲン前駆体摂取による抗動脈硬化作用の検討
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16K00870
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
前場 良太 帝京大学, 医学部, 講師 (40192330)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | プラスマローゲン / HDL / コレステロール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
主要なHDL機能であるマクロファージ細胞からのコレステロール引き抜き能とプラスマローゲンとの関係を検討した。シンプルなモデル系として、HDLの主要なアポ蛋白であるapo A-1とリン脂質から成る再構成HDLを作製した。コントロールリン脂質としてパルミトイル・オレオイルホスファチジルコリン（POPC)で構成された再構成HDLに対して、リン脂質の１割をプラスマローゲンに置換した再構成HDLのコレステロール引き抜き能は約30％上昇した。以上から、プラスマローゲンはHDLのコレステロール引き抜き能に関与することが示唆された。
プラスマローゲン欠乏を伴う動脈硬化モデルとして、当初、腎不全モデル動物を検討していたが、適した実験モデル動物が見つからなかったことから、予定を変更し老化促進マウスSAMP8に着目した。SAMP8は老化促進に伴う酸化ストレスの亢進と慢性炎症が見られるマウスで、高脂質食飼育下で動脈硬化を発症する。SAMP8は同系統の正常老化マウスSAMR1と比較して、老化があまり進んでいない10週齢の段階から、既に血清およびHDL中のプラスマローゲン量の低下が見られた。これと関連する脂質代謝変動を各組織における遺伝子発現の解析から検討したところ、SAMP8ではSAMR1に比べ、小腸でプラスマローゲン合成の律速酵素であるFAR1発現の低下に加え、小腸および肝でのPPARA発現の低下、肝でのAPOA1発現の低下、小腸でのABCA1の発現の低下傾向が見られた。以上から、SAMP8はプラスマローゲン欠乏を伴う動脈硬化モデルとして適していると考えられた。
プラスマローゲン前駆体であるアルキルリン脂質の摂取（２週間）により、血清プラスマローゲンレベルの増加とHDLのコレステロール引き抜き能の有意な増加（30％以上）が観られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
HDLのコレステロール引き抜き能とプラスマローゲンとの関係を検討する実験の１つとして、腎不全患者由来HDLにプラスマローゲンを付加し、コレステロール引き抜き能が改善するかを検討しているが、プラスマローゲン付加が方法的に難しく進捗していない。
他のHDL機能（抗酸化、抗炎症、血管内皮保護など）とプラスマローゲンとの関係に関する検討がほとんど進んでいない。
プラスマローゲン前駆体アルキルリン脂質の摂取によるコレステロール逆転送系への影響（細胞側コレステロールトランスポーターABCA1,SCARB1などの発現）に関する検討がほとんど進んでいない。
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| Strategy for Future Research Activity |
細胞実験などにより、コレステロール引き抜き能を含めたHDL機能全般とプラスマローゲンとの関係を明らかにする。
老化促進マウスSAMP8をプラスマローゲン欠乏モデル動物として、コレステロール引き抜き能を含めたHDL機能やコレステロール逆転送系に関わる酵素やトランスポーターの遺伝子発現に及ぼすプラスマローゲンの影響を、同系統正常老化マウスSAMR1との比較から検討する。
また、SAMP8へのプラスマローゲン前駆体アルキルリン脂質の摂取がHDL機能やコレステロール逆転送系に関わる遺伝子発現に及ぼす影響を検討し、プラスマローゲンの補充がこれらの機能回復に有効であるかを検討する。
SAMP8をプラスマローゲン欠乏を伴う動脈硬化モデルとして、高脂質食飼育下での動脈硬化発症の評価系を確立し、アルキルリン脂質の摂取による動脈硬化抑制効果を検討する。
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| Causes of Carryover |
実際の年度内使用金額の一部が、本申請書の年度〆日に間に合わなかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
予定通り、使用計画に沿って進めている。
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