2018 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of inhibition of oxysterol-induced Alzheimer's disease by vitamin E
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16K00882
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| Research Institution | Doshisha University |
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Principal Investigator |
野口 範子 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (40198578)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斎藤 芳郎 東北大学, 薬学研究科, 教授 (70357060)
浦野 泰臣 同志社大学, 生命医科学部, 准教授 (00546674)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | コレステロール / 24S-ヒドロキシコレステロール / 脂肪滴 / ACAT1 / 小胞体ストレス / ビタミンE / 膜破綻 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究開始前に、24S-OHC処理による神経細胞死は、８種類あるビタミンE同族体のうち、α－トコフェロール（α-Toc）によって抑制されるが、α－トコトリエノール（α-Toc3）によっては抑制されないことが示されていた。本研究により、24S-OHCは細胞に酸化ストレスを亢進することなく細胞死を誘導し、Tocはα-体、γ-体共にラジカル捕捉型抗酸化以外の機能によって細胞死を抑制するが、Toc3はα-体、γ-体共にその機能がないことが明らかとなった。細胞をビタミンE同族体の様々な混合比で処理し、24S-OHCによる神経細胞死抑制効果を評価したところ、Tocの濃度に依存して細胞死は抑制された。細胞内の24S-OHCの定量方法や脂肪滴染色方法を改良し、Tocは24S-OHCの細胞への取り込みや脂肪滴様構造の形成には影響しないことも明らかにできた。そこで、24S-OHCにより誘導される小胞体ストレスに対するビタミンE同族体の作用について検討を行った。24S-OHC により小胞体ストレスの３つのセンサータンパク質は全て活性化されるが、Tocは部分的に抑制傾向を示すのみであった。また、小胞体ストレスのシグナルの下流にある細胞死誘導因子として知られるCHOPは24S-OHCによる細胞死に関係せず、小胞体内腔に存在するシャペロンタンパク質の細胞質内への漏出が、細胞死誘導に深く関係することがわかった。24S-OHCは小胞体膜の破綻を引き起こし、その結果内腔のシャペロンが流出したと考えられる。このシャペロン流出をTocは抑制するが、Toc3は抑制しないことがわかった。TocはToc3に比べて膜内での移動が制限され、膜の流動性を低下させることが知られている。Tocの小胞体膜安定化効果が24S-OHCによる細胞死抑制に寄与している可能性が示唆された。
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