Development of therapeutic modality for liver failure using hepatocyte-based liver organoid transplantation approach

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K01355
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 大橋 一夫 大阪大学, 薬学研究科, 招へい教授 (40364062)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川端 健二 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 幹細胞制御プロジェクト, プロジェクトリーダー (50356234)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 肝細胞移植 / 肝不全 / 組織工学

Outline of Annual Research Achievements

本申請研究では、マイクロ肝オルガノイドの生体内作製を基軸とした治療応用研究を行う。特に、マイクロファイバー型肝オルガノイドや、肝細胞索様構造をマウス肝不全モデル体内に移植または作製する研究を展開することにより、肝不全病態に対する新しい細胞再生療法の開発を目的とする。申請者のこれまでの肝組織工学研究において、高機能な肝組織作製には、生体肝臓の微細構造ユニットである肝細胞索に類似する細胞配列をなすことが重要課題であることが判明している。また、肝臓機能を高いレベルで発揮する肝組織体の作製には、実質細胞としての肝細胞を用いることに加え、肝臓非実質細胞としての血管内皮細胞やマクロファージを共存させることが重要であることも明らかとなってきちる。このことから、本研究で用いるマイクロ肝オルガノイドも、細胞配列や細胞外マトリックス構成、細胞種配置から肝細胞索類似性を有することを心がけ、肝不全という肝臓移植が唯一の治療選択肢となっている重篤な病態に対して、肝組織作製を新基軸とした細胞再生医療開発を目指した。平成28年度においては、共培養実験において肝機能発現という観点において、肝細胞とマクロファージの共存比率の至適化を行った。平成29年度においては、マウス体内腎被膜下などの部位において、肝細胞とマクロファージを含む非実質細胞が共存する組織体の作製実験を行った。平成30年度においては、致死的肝不全マウスモデルを用い、生体内にマイクロ肝オルガノイドを作製する治療実験を行った。種々の検討を繰り返した結果、マイクロ肝オルガノイド作製という治療アプローチが肝不全に対し治療効果を発揮し得ることを明らかとした。

Research Products

• [Journal Article] Induced pluripotent stem cell derivation and ex vivo gene correction using a mucopolysaccharidosis type 1 disease mouse model (2019)
  • Author(s): Miki T, Vazquez L, Yanuaria L, Lopez O, Garcia IM, Ohash K, Rodriguez NS
  • Journal Title: Stem Cells International Volume: 2019 Pages: 6978303
  • DOI: https://doi.org/10.1155/2019/6978303
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A simple and useful predictive assay for evaluating the quality of isolated hepatocytes for hepatocyte transplantation (2019)
  • Author(s): Matsumura M, Imura T, Inagaki A, Ogasawara H, Fukuoka K , Fathi I, Miyagi S, Ohashi K, Unno M, Kamei T, Satomi S, Goto M
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: 6166
  • DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-42720-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adult hepatocytes direct liver organogenesis through non-parenchymal cell recruitment in the kidney (2018)
  • Author(s): Utoh R, Komori J, Kuge H, Tatsumi K, Yamada M, Hirohashi S, Tsutsumi T, Amanuma T, Yoshioka A, Nakajima Y, Wake K, Okano T, Lagasse E, Ohashi K
  • Journal Title: Journal of Hepatology Volume: 68 Pages: 744-753
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.12.016
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Human iPS cell based liver-like tissue engineering at extrahepatic sites in mice as a new cell therapy for hemophilia B (2018)
  • Author(s): Okamoto R, Takayama K, kita N, Nagamoto Y, Hosokawa D, Iizuka S, Sakurai F, Suemizu H, Ohashi K, ,Mizuguchi F
  • Journal Title: Cell Transplantation Volume: 27 Pages: 299-309
  • DOI: 10.1177/0963689717751734
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ギリシャ神話（ゼウスの教え）の再考から読み解く肝臓病治療の未来 (2019)
  • Author(s): 大橋一夫
  • Organizer: 住吉区医師会講演会
  • Invited
• [Presentation] 臓器幹細胞としての肝細胞がおりなす肝臓創生 (2018)
  • Author(s): 大橋一夫、鵜頭理恵、辰巳公平、岡野光夫、中島祥介、久下博之、Eric Lagasse、小森淳二
  • Organizer: 第25回肝細胞研究会
  • Invited
• [Presentation] 腎被膜下異所性肝臓における新たな胆汁酸排出経路 (2018)
  • Author(s): 鵜頭理恵、岡野光夫、大橋一夫
  • Organizer: 第25回肝細胞研究会
• [Presentation] 高チロシン血症1型モデルマウスの腎被膜下における肝非実質細胞の動員を伴う肝臓創生 (2018)
  • Author(s): 鵜頭理恵、小森淳二、Lagasse Eric、大橋一夫
  • Organizer: 第17回日本再生医療学会総会
• [Presentation] MCVとRDWから観察された鉄剤投与後の赤血球健康化過程 (2018)
  • Author(s): 恩田久美子、石井洋治、大橋一夫
  • Organizer: 第62回日本透析医学会総会