鉄欠乏状況下において身体運動能力の低下を惹起する骨格筋内の分子機序の解明

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K01742
• Research Institution: Niigata University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 越中 敬一 新潟医療福祉大学, 健康科学部, 准教授 (30468037)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 鉄代謝 / 骨格筋 / インスリン抵抗性

Outline of Annual Research Achievements

一般的に鉄欠乏による貧血状態下において確認される身体運動能力の低下は、活動筋である骨格筋への酸素の供給低下が主因であると考えられている。一方本研究では、その主因を骨格筋自体に求め、酸素の供給に非依存的な解糖系における代謝障害を根本要因とする仮説を検討する。また、筋疲労との関わりにおいて骨格筋における鉄代謝と糖代謝とのクロストークを明らかにし、代謝障害を引き起こす分子機序の解明を試みる。

ラットに鉄欠乏食を摂取させると、2週間目の時点において、鉄欠乏食を摂取したラットの血糖値は上昇を示し、全身性のインスリン抵抗性を呈していることが推察される。インスリン抵抗性は身体運動による骨格筋の反応や適応において重要な調節因子の１つである。しかしながら、鉄欠乏食を摂取したラットの骨格筋を単離して試験管内で培養してみると、インスリン刺激による糖取り込み能は低下していなかった。同様に、試験管内において解糖系を最大に活性化しえる身体運動刺激を模した低酸素刺激を負荷してみても糖取り込み能は減弱していなかった。これらの結果は、2週間目の時点で確認できる全身性のインスリン抵抗性は骨格筋自体に由来しておらず、低酸素刺激後の筋グリコーゲン量に鉄欠乏食の影響がないことからも、骨格筋の解糖系に障害が存在しない可能性が高いと解釈できる。

そこでインスリン感受性組織である肝臓の解析を試みた。肝臓の筋グリコーゲン量は鉄欠乏状態で低下をしており、肝臓の糖放出が促進していると思われる。また、グリコーゲン枯渇の状態から糖質摂取による回復速度を測定してみると、骨格筋では鉄欠乏食の影響を確認できなかったが、肝臓では有意な回復速度の遅延が確認できた。以上のことから、鉄欠乏状況下では骨格筋に先んじて肝臓でインスリン抵抗性が生じること、肝グリコーゲン量の低下や回復速度の減弱は主に持久運動時の疲労要因になり得る可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

平成29年度における研究目的の１つは、鉄欠乏による貧血状態における骨格筋の代謝変化を、液性・神経因子を排除できる試験管内で評価することであった。試験管内における筋収縮実験が未実施であるが、概ね実験計画通りに進んでいる。しかしながら、鉄欠乏食摂取の2週間目の時点において、試験管内で低酸素刺激やインスリン刺激を用いて評価をする限りでは骨格筋自体に解糖系における代謝障害を確認できていない。これは比較的長期的な鉄欠乏状況や顕著な貧血状況に至った場合であっても骨格筋の代謝調節が維持されていることを示唆している。今後、さらに長期間摂取した場合の影響を検討していく必要がある。

一方、平成29年度において実験予定には含まれていなかったが肝臓の解析を進めた結果、肝臓は骨格筋に比して鉄欠乏の影響を大きく受ける組織であることが明らかになり、鉄欠乏時、特に早期に生じる全身性のインスリン抵抗性の主因になっている可能性が示唆された。この点、実験計画にある骨格筋の試験管内での評価内容の実施を一部遅延させているが、今後、未実施の実験を検討することに加えて、肝臓の解析も合わせて進めていくことが重要である。

現在、鉄欠乏食摂取の2週間目における骨格筋・肝臓の代謝調節分子の動態を解析しており、インスリン作用等の表現型との関連を検討中である。

Strategy for Future Research Activity

これまでの実験は2週間の鉄欠乏食摂取による影響を中心に検討をしてきたが、予定通り、4週間目にまで摂取期間を延ばし、骨格筋自体に生じる代謝障害を検討していく。肝臓での研究結果から、鉄欠乏による代謝障害は、骨格筋においても安静時より身体に代謝的な負荷が生じた際に惹起される可能性が高いと思われる。この点、ラットに単回の身体運動やトレーニングを負荷することによってその代謝反応や適応を検討していく予定である。

また、実験計画には含まれていないが、肝臓の解析を進めていく。肝臓からは多くのヘパトカインといわれるホルモン様物質が分泌されており、血液を介して骨格筋代謝、特に解糖系の代謝障害を誘発している分子も含まれている。鉄欠乏は、その影響が大きい肝臓組織におけるヘパトカインの分泌を介して間接的に骨格筋の代謝調節に影響を与えている可能性がある。骨格筋自体そして間接的に生じる骨格筋への影響を生体内の実験、生体外の実験を併用することで明らかにする予定である。このヘパトカインの検討に加え、肝臓自体に生じるインスリン抵抗性の解析も並行して行う。この点、本研究における主目的ではないが、生活習慣病や関連した全身性のインスリン抵抗性の発症機序を検討する視点から重要な検討であると考えており、鉄代謝と糖代謝のクロストークを解析する上で一定の見解が得られるよう、努める予定である。

以上に加え、昨年度における未実施の実験を最終年度である平成30年度に行い、解析後、平成31年度に学会および学術雑誌での発表を予定している。

Causes of Carryover

理由：研究計画に遅延が生じているため、その分、平成29年度分に使用予定であった研究費が平成30年度へ繰越しとなった。

計画：平成29年度に未実施であった研究計画書の実験内容に加え、新たに行うことになった肝臓における実験を行うために使用する。その他の研究は、研究計画書の内容に沿って行う予定である。