2018 Fiscal Year Annual Research Report
A model system study to explore the biological reason for the difference in cholesterol content of biological membranes
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16K05509
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
高橋 浩 群馬大学, 大学院理工学府, 教授 (80236314)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 生体膜 / コレステロール / リン脂質 / シトクロムP450 / 薬物代謝 / ホスファチジルコリン / ホスファチジルエタノールアミン / ホスファチジルグリセロール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬剤の大半は、肝臓細胞内の小胞体膜にある膜タンパク質シトクロムP450（CYP）で酸化され、水溶性が増すように代謝処理される。その後、尿に溶け込み、体外へ排出される。この過程に対して、CYPの結晶構造と分子動力学計算は、CYP基質薬剤は、小胞体膜内部に侵入した後、膜の疎水内部に入口が開いているチャンネルを介して、活性部位に到達することを示唆した。CYPが存在しない他の膜に薬剤が入り込むと、そのまま薬剤が膜内に留まり続け、その膜の生体機能を阻害すると考えられる。生物は、これを回避する機構をもつと推定される。この機構の解明が、研究の最終目標である。
我々の作業仮説は、膜のコレステロール含量が、膜への薬剤の侵入を制御しているというものである。これは、小胞体膜のコレステロール含量が約10%程度と、他の細胞内小器官の膜、例えば、形質膜の30%程度などと比較して低濃度であるという事実に基づいている。
本研究では、モデル系で、上記の仮説を検討することを目的とした。モデル系としてリン脂質とコレステロールから成る二成分系を使い、CYP基質薬剤であるクロルゾキサゾン（CZX）のモデル膜への結合・侵入が、どうコレステロール濃度に依存するかを調べた。
その結果、動物細胞の生体膜の主要リン脂質のホスファチジルコリン（PC）とホスファチジルエタノールアミン（PE）を用いた系では、30mol%程度の高濃度コレステロールの存在は、CZXの膜へ結合・侵入が阻害することが明らかになった。つまり、仮説を支持する結果を得た。ただし、細菌の細胞膜の主要リン脂質ホスファチジルグリセロール（PG）の場合では、PCやPEとは異なる傾向を示すデータを現時点では得ている。今後、より詳細に検討する必要がある。
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Research Products
(5 results)
