2017 Fiscal Year Research-status Report
生体反応とカップルする大規模構造変化のためのマルチレゾリューション法構築
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16K05526
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
岩橋 千草 (小林千草) 国立研究開発法人理化学研究所, 計算科学研究機構, 研究員 (30442528)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 粗視化モデル / 分子動力学法(MD) / DoMEモデル / String法 / 膜タンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成29年度は、1. 脂質二重膜、二重膜中の膜タンパク質に対して全原子モデルによる分子動力学法(MD)計算を行い、膜分子、膜タンパク質の運動と揺らぎの解析、 2. 代表者らが開発した粗視化モデルであるDomain Motion Enhanced(DoME)モデルによるレアイベントサンプリング法のプロトコル作成、3. これまで開発した粗視化モデル群を所属チームで開発中のMDプログラムGENESISへの導入を行った。
1に関しては、前年度に開発した膜ポテンシャルのパラメータ精製と膜分子、膜タンパク質における運動と揺らぎの特徴を捉えることを目的として実施した。具体的には溶媒である水分子を露わに取り扱う全原子モデルを用い、脂質二重膜、二重膜中の膜タンパク質の系に対して、それぞれ数百ナノ秒オーダーのMD計算を行った。得られたトラジェクトリから、膜貫通部位、水溶性ドメインの両方に対して揺らぎ・運動の解析を行った。
2に関しては、前年度にレアイベントサンプリング法の一つである粗視化モデルによるstring法、アンブレラサンプリング法を開発し、GENESISへ導入した。今年度は比較的小さな水溶性のマルチドメインタンパク質を用いて、2つの反応状態間の反応経路、自由エネルギープロファイルの計算を行った。その結果、計算パラメータであるstring法のイメージ数や拘束ポテンシャルの力の定数などが結果に依存することを明らかにした。そのため、効果的なプロトコルを作成すべく、網羅的な計算を行い、パラメータ決定に対する指針を作成した。
3に関しては、これまでに開発した粗視化モデル群（膜分子ポテンシャル、multi-basinモデル、全原子粗視化モデル）をGENESISへの導入を現在進行中で行っている。この導入によってこれらのモデル群を様々な種類のタンパク質への適用が期待できる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通りに1)脂質二重膜、膜タンパク質の全原子モデルのMD計算による運動・揺らぎの解析、2) 開発した粗視化モデルを用いた複数の反応状態間の構造変化の解析と自由エネルギー計算を行うためのプロトコル作成、3) 開発した粗視化モデル群をGENESISへ導入した。特に2)に関しては、string法のパラメータや初期経路の決定にあたり、反応経路や拘束ポテンシャルのパラメータにより想定以上に経路が変化してしまうなど、想定しなかった困難があった。しかし、網羅的にパラメータを変化させながら、自由エネルギー経路の計算を行う手順を根気よく行った結果、最終的にパラメータ決定の指針を見出すことができ、研究上の大きな進展を得られた。しかし、そのため、全原子粗視化モデル、multi-basinモデルのパラメータの精製に関しては、当初の計画より若干遅れている。しかし、これら粗視化モデル群をGENESISへ導入する事により京コンピュータ、Intel Xeon, Intel Phiなどの様々なアーキテクチャーでの大規模計算が可能となった。これらを駆使することにより効率的なパラメータ決定が期待できるため、おおむね順調に進行していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度である平成30年度は、GENESISに導入された全原子粗視化モデル、multi-basin粗視化モデルのパラメータ構築を行う。全原子粗視化モデルに関しては、結合性相互作用には物理モデルを用い、残基間の相互作用では、従来のstructure baseモデルと同様に、結晶構造で近傍に居る粒子対を抜き出し、その粒子距離が最安定になるようなポテンシャル関数を与えている。残基ベースのDoMEモデルと同様にMotion Treeで得られるドメイン分割、運動の大きさに従いパラメータを決定する手法を用いる。また、multi-basinモデルに関しては、これは前年度までに構築された異なるパラメータでの計算を繰り返すことで自動的に調整を行う手法を利用する。
パラメータ構築後は、これらの粗視化モデルを用いて広い構造空間をサンプリングし、そのサンプリング空間を用いて全原子モデルによる詳細なサンプリングを更に行うマルチレゾリューション手法の実証研究を開始する。テストセットとしては、これまでの粗視化モデル・全原子モデルでの開発やテスト計算で用いてきた比較的小さな水溶性のマルチドメインタンパク質、比較的サイズの大きな膜タンパク質を用いる。
開発した粗視化モデル、粗視化モデルと詳細な全原子モデルを組み合併せる手法を論文や国内外の学会で発表する。更に、これらのGENESISに導入された粗視化モデルをGENESISの公開版の機能として、一般への公開も目指す。
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| Causes of Carryover |
いくつかの国内外の学会発表を予定していたが、研究の進展を優先させ、発表を見合わせた。研究打ち合わせの内、数回は自らの所属で行ったため旅費を利用する必要がなかった。
次年度使用としては以下を計画している。1. これまで得た結果について国内外の学会での発表、2. 様々なアーキテクチャーでの計算を推し進めるためコンパイラの購入、3. 現在までに収集したデータの保存のためにハードディスクの購入
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