2017 Fiscal Year Research-status Report
キラル11族金属錯体による新奇の環状アゾメチンイリドの活性化と立体多様性合成
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16K05704
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| Research Institution | Chuo University |
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Principal Investigator |
福澤 信一 中央大学, 理工学部, 教授 (50173331)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アゾメチンイリド / ピロリンエステル / グリシンイミノエステル / ピロリジン / 不斉環化付加反応 / 不斉共役付加反応 / キラル触媒 / 銀錯体触媒 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
エピボキシジンは，イソオキサゾール置換基を持つアザノルボルナンであり，生物活性を有するため創薬の観点から注目されている。本年度の研究として，ピロリンエステルを環状アゾメチンイリド前駆体として，アルケニルニトロイソオキサゾールを活性アルケンとして用いて，1,3－双極子環化付加反応によるイソオキサゾール置換基を持つアザノルボルナン誘導体の合成を計画した。この反応では，一段階で光学活性アザノルボルナンが合成できるので，合成化学的な価値は高い。この計画を実行するに先立ち，グリシンイミノエステルを鎖状アゾメチンイリド前駆体として用いて，予備的な実験を行った。当研究室で開発をしたキラル銀ThioClickFerrophos（P,S-配位子）錯体触媒を用いると，アゾメチンイリドとアルケニルニトロイソオキサゾールとの1,3－双極子環化付加反応は，トリエチルアミンの存在下，室温，テトラヒドロフラン中で円滑に進行し，対応するendo体の環化付加物，即ちピロリジン化合物が好収率，好ジアステレオかつエナンチオ選択的に生成する知見を得た。この反応の最適化を行い，種々のアゾメチンイリドとアルケニルニトロイソオキサゾールを用いて，反応の適応限界を検討したところ，反応基質のアリール基の電子的および立体的な性質にはほとんど依存したいという結果を得た。以上の知見を基に，次にピロリンエステルとアルケニルニトロイソオキサゾールとの1,3－双極子環化付加反応を検討したところ，予想した1,3－双極子環化付加反応は進行せず，ピロリンエステルのアルケニルニトロイソオキサゾールへの共役付加反応が進行した。この反応で生成する時アウテレオマーはanti-体の付加物だけであり，しかもエナンチオ過剰率は90% eeを超えていたので，共役付加物の合成的な価値を考慮して，研究を継続することにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度は，キラル銀および銅錯体触媒を用いて，ピロリンエステル，オキサゾリンエステルなどの環状アゾメチンイリド前駆体とニトロアルケンとの不斉共役付加反応を研究した。生成物は，Raneyニッケルなどで還元をするとスピロラクタムなど生物活性を持つ可能性の化合物への変換が可能であることを示した。本年度は，新たな活性アルケンとしてアルケニルニトロイソオキサゾールを採用して，鎖状アゾメチンイリドとの不斉1,3－双極子環化付加反応が可能である知見を得た。ピロリンエステルとの反応は，予想外に不斉共役付加反応が進行したが，この反応の収率や立体選択性は高く，共役付加生成物の合成化学的な価値を探索することで，この反応の合成化学的価値が高くなると確信している。現在，生成物を塩基または酸触媒で処理をすることによる分子内環化反応を検討している。この反応が成功すれば，当初の目的のイソキノリン骨格を持つアザノルボルナン，すなわち，エピボキシジン誘導体の合成が可能になり，創薬分野への貢献が出来る。
活性アルケンとして，環状スルホン化合物との反応の研究段階に入っており，キラル銀および銅錯体触媒を用いると1,3－双極子環化付加反応が円滑に進行して，ピロリジンとスルホランの二環式化合物が生成する知見を得ている。鎖状環状アゾメチンイリドとの反応に関しては結果を一部報告した。この化合物の，生物活性に期待が持たれるので，反応の最適化と適用限界に関して研究している。
以上のように，アゾメチンイリドの反応相手である活性アルケンの新規開拓が順調に進行しており，これによる新規化合物の合成と創薬分野への応用に貢献できると期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
まず，ピロリンエステルとアルケニルニトロイソオキサゾールとの不斉共役反応の最適化（反応条件，キラル銀錯体触媒）を行い，次に種々の置換ピロリンエステルと置換アルケニルニトロイソオキサゾールを用いて反応の適応限界を研究する。反応の適応限界と同時に，多様な化合物が合成でき，ドラッグディスカバリーに有効であることを提案する。この反応の合成的な価値を示すために，酸および塩基触媒を用いて，分子内環化反応によるアザノルボルナンへの変換を研究する。また，ニトロ基をRaneyニッケルなどで還元して，生成する化合物の合成化学的および生物活性分子としての価値を探索する。
活性アルケンとして環状スルホン化合物を用いて，ピロリンエステルとの1,3－双極子環化付加反応を研究する。本反応では，ピロリジン，スルホランを含む三環式のヘテロ環が構築できる。この反応の最適化と反応の適用限界，および生成物の合成化学的な価値に関して探索を行う。生成物の官能基変換による，生成物の合成化学的な価値に関しても検討を行う。
活性アルケンとしてBaylis-Hilman生成物，すなわちヒドロキシ（またはアセトキシ）アクリル酸エステルを用いて，ピロリンエステルとの反応を検討する。鎖状のアゾメチンイリドとの反応では，環化付加反応と共役付加反応が反応条件や金属錯体触媒により制御されることが知られているが，環状アゾメチンイリドでは研究がされていない。本計画の最終年度で，環状アゾメチンイリドの反応性に関して解明する予定である
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| Causes of Carryover |
生成物のエナンチオマー過剰率を決定するためにキラルカラムの新規購入を予定していたが，現有するキラルカラムで分離が可能であったため，キラルカラムの購入を見送ったので，キラルカラムの価格相当額が未使用額となった。
平成３０年度の研究で合成する新規化合物に関しては，現有のキラルカラムで分離できるかどうか未知であるので，もしも現有のキラルカラムで対応できないときは新規の購入を行う。
現有のキラルカラムで対応が可能な場合は，高額な市販の光学活性フェロセン化合物を購入することで，研究の効率化と迅速化を図りたい。
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Research Products
(14 results)
