Neural circuit for enhancing memory retrieval

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K06989
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 野村 洋 北海道大学, 薬学研究院, 講師 (10549603)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 脳・神経

Outline of Annual Research Achievements

記憶障害の多くは想起の障害によって生じるが、想起を増強する神経回路レベルの研究は乏しく、想起の増強を可能にする薬物は存在しない。これまでに申請者は、H3受容体逆アゴニストがヒスタミン放出を増大させ、マウスおよびヒトの記憶想起を増強させることを明らかにしてきた。そこで本研究では、神経活動を選択的に操作する手法を活用して、「ヒスタミン神経系の活性化が想起を増強し、失われた記憶を回復させること」を明らかにするために研究を行った。
神経活動を選択的に操作するためにDREADD（Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs）システムを用いた。DREADDの1つであるhM3Dqもともとヒトのムスカリン受容体だが、変異が含まれているために内因性のアセチルコリンとは結合せずに、人工的なリガンドであるCNO (Clozapine-N-Oxide)と結合する。CNOがhM3Dqに結合すると、導入した神経細胞は活性化する。
マウスに新規物体認識試験を取り組ませ、そのテスト前にDREADD法を用いて、ヒスタミン神経系を選択的に活性化した。1週間後のテストにおいて、コントロールマウスはほとんど物体を思い出さなかったが、ヒスタミン神経を活性化させたマウスは物体の記憶を思い出した。
ヒスタミンは嗅周皮質の神経細胞を興奮させる働きを有している。そこで嗅周皮質の神経細胞の活動をDREADD法を用いて選択的に活性化させた。新規物体認識試験のテスト前に、嗅周皮質の神経細胞の活動を上昇させると、この場合もマウスは物体の記憶を思い出した。
本研究は、ヒスタミン神経系が認知機能障害の治療におけるターゲットになることを示唆する点で意義が大きい。

Research Products

• [Journal Article] Central Histamine Boosts Perirhinal Cortex Activity and Restores Forgotten Object Memories (2019)
  • Author(s): Nomura H, Mizuta H, Norimoto H, Masuda F, Miura Y, Kubo A, Kojima H, Ashizuka A, Matsukawa N, Baraki Z, Hitora-Imamura N, Nakayama D, Ishikawa T, Okada M, Orita K, Saito R, Yamauchi N, Sano Y, Kusuhara H, Minami M, Takahashi H, Ikegaya Y
  • Journal Title: Biological Psychiatry Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2018.11.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prior observation of fear learning enhances subsequent self-experienced fear learning with an overlapping neuronal ensemble in the dorsal hippocampus (2019)
  • Author(s): Nomura Hiroshi、Teshirogi Chie、Nakayama Daisuke、Minami Masabumi、Ikegaya Yuji
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 12 Pages: 21
  • DOI: https://doi.org/10.1186/s13041-019-0443-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ヒスタミン神経系の活性化による物体認識記憶の回復 (2018)
  • Author(s): 久保絢女、大森翔平、南雅文、野村洋
  • Organizer: 日本薬学会北海道支部第145回例会
• [Presentation] Brain histamine boosts reactivation of weak memory engrams and restores forgotten long-term memories in mice and humans (2018)
  • Author(s): Hiroshi Nomura, Hiroto Mizuta, Hiroaki Norimoto, Fumitaka Masuda, Yuki Miura, Hiroto Kojima, Aoi Ahizuka, Noriko Matsukawa, Zohal Baraki, Natsuko Hitora-Imamura, Daisuke Nakayama, Tomoe Ishikawa, Mami Okada, Ryoki Saito, Ayame Kubo, Yamato Sano, Hiroyuki Kusuhara, Masabumi Minami, Hidehiko Takahashi, Yuji Ikegaya
  • Organizer: WCP2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Histamine enhances reactivation of weak memory engrams and restores forgotten long-term memories (2018)
  • Author(s): Hiroshi Nomura, Hiroto Mizuta, Hiroaki Norimoto, Fumitaka Masuda, Yuki Miura, Hiroto Kojima, Aoi Ahizuka, Noriko Matsukawa, Zohal Baraki, Natsuko Hitora-Imamura, Daisuke Nakayama, Tomoe Ishikawa, Mami Okada, Ryoki Saito, Ayame Kubo, Yamato Sano, Hiroyuki Kusuhara, Masabumi Minami, Hidehiko Takahashi, Yuji Ikegaya
  • Organizer: GRC, Optogenetics and Imaging: Technology Development, Novel Applications, and Closing the Loop Between Models and Experiments
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒスタミン神経系の操作による記憶の回復 (2018)
  • Author(s): 野村洋
  • Organizer: 平成30年度生理研研究会 『記憶研究会』
  • Invited
• [Presentation] Central histamine modulates learning and memory (2018)
  • Author(s): Hiroshi Nomura
  • Organizer: 第92年会日本薬理学会年会
• [Presentation] Brain histamine promotes memory retrieval (2018)
  • Author(s): Hiroshi Nomura, Ayame Kubo, Hiroto Kojima, Shohei Ohmori, Kyoka Nishimura, Yuji Ikegaya, Masabumi Minami
  • Organizer: 第92年会日本薬理学会年会