Investigation of cellular/molecular pathophysiology of brain disorders using human brain organoids established from iPS cells

2018 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16K06996
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurophysiology / General neuroscience
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Numakawa Tadahiro 熊本大学, 発生医学研究所, 特定事業研究員 (40425690)
• Research Collaborator: ODAKA HARUKI
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: iPS細胞 / 大脳皮質 / 脳疾患 / 神経細胞 / オルガノイド

Outline of Final Research Achievements

Although studies using neurons obtained from animals including rats or mice are very useful to examine the cellular/molecular basis of brain disorders, models using human neurons established from iPSCs are much more suitable for investigating the pathophysiology of brain disease. In this study, dissociated human neurons and brain organoids made using iPSCs (healthy, maple syrup urine disease, propionic academia, and adrenoleukodystrophy) were established. Interestingly, disease human neurons (from iPSC of maple syrup urine disease or propionic academia) showed a significant decrease in the system of neurotransmitter release. Furthermore, it was revealed that brain organoids of maple syrup urine disease exhibited an immaturity in the neuronal differentiation.

Free Research Field

神経科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでの脳研究では、生きたヒト脳を使用することは極めて困難であったため、動物個体レベルもしくは動物脳より分散させた初代培養ニューロンを用いたアプローチが主であった。本研究では、これまでの動物を用いた研究の弱点を克服するiPS細胞由来のヒトニューロンを用いて、メープルシロップ尿症、副腎白質ジストロフィー、およびプロピオン酸血症などの有効な治療法がみつかっていない疾患において、細胞・分子レベルでの病態解析に成功した。特に、メープルシロップ尿症やプロピオン酸血症では、機能的ニューロンにおいて、それぞれ固有の脆弱性を発見し、これが今後の病態解明および新規薬剤スクリーニングに役立つ可能性を示した。