2017 Fiscal Year Research-status Report
胎生～成体期海馬ニューロン新生を微小環境シグナル動態を中心に解析する
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16K07033
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
石 龍徳 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (20175417)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柏木 太一 東京医科大学, 医学部, 助教 (10398232)
篠原 広志 東京医科大学, 医学部, 助教 (10455793)
權田 裕子 東京医科大学, 医学部, 助教 (60424181)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 海馬 / 顆粒細胞 / 発生 / CXCR4 / CXCL12 / 移動 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
海馬歯状回の顆粒細胞層では、顆粒細胞前駆細胞 (granule cell progenitors, GCP)によって、顆粒細胞が一生の間新生され続けている。この生後に起こるニューロン新生は海馬の学習・記憶や神経疾患に関係することが報告されている。この一生続くニューロン新生のメカニズムを理解するためには、ニューロン新生機構を胎生期～成体期まで包括的に解析することが必要である。胎生期の海馬顆粒細胞のニューロン新生には、CXCL12/CXCR4シグナル系が関与していることが示唆されている。そこで、CXCL12産生ニッチ細胞とCXCR4発現神経幹細胞/前駆細胞という視点を導入して、CXCR4分子の神経前駆細胞における発現動態を解析した。その結果、移動中及び到着部位である歯状回では、CXCR4はGCP細胞内の核周囲部や突起基部に顆粒状に凝集していることを見出した。細胞膜上にはリン酸型と脱リン酸化型のCXCR4が局在し、細胞内の凝集体には主に脱リン酸化型のCXCR4が存在していた。CXCR4アンタゴニストのAMD3100によりCXCL12 /CXCR4シグナルを阻害したところ、CXCR4発現は細胞膜上に総てのCXCR4発現が見られた。またAMD3100処置により、GCPに早熟な分化や移動の遅延が起こり、歯状回の周囲部には、異所性のGCPが観察された。これらの結果から、CXCR4の動態に関しては、GCPが脳室側から歯状回側に移動する過程で、細胞膜上のCXCR4は、歯状回周辺部から分泌されるCXCL12によってリン酸化され、細胞内の中心体、ゴルジ体、リソソームに細胞内移動し脱リン酸化されることが示唆された。またCXCR4の機能に関しては、CXCR4がGCPの分化、移動、最終的な到着位置を調節することが考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
胎生期の顆粒細胞形成におけるCXCR4/CXCL12シグナルの機能やCXCR4の細胞内動態については解析を終わり、論文としてまとめ、Sci Repに出版した。ただし、in vitroの実験は人的、技術的な問題で実験系を確立できなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は成体期の解析に移り、てんかんにおけるニューロン移動の異常にCXCR4は関与するのかを調べる予定である。まず、てんかんモデルマウスを作製し、てんかん発作後に、CXCR4, CXCL12が変化するかどうかを調べる予定である。現在、マウスにてんかんを安定的に起こす系は大旨完成している。
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| Causes of Carryover |
研究をまとめる年にあたり、実験よりも、論文執筆に係わっていたため、消耗品の消費量が少なかった。また、東京で開催された学会があり、旅費が少なかったことから次年度使用額が生じた。本年度は、てんかんに関する新しい実験を始めるため、多くの消耗品を使用する予定があり、次年度使用額も消費する予定である。
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