2019 Fiscal Year Annual Research Report

Analysis of embryonic to adult neurogenesis with a special emphasis on microenvironmental signal

Research Project

Project/Area Number	16K07033
Research Institution	Tokyo Medical University
Principal Investigator	石龍徳東京医科大学, 医学部, 主任教授 (20175417)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	柏木太一東京医科大学, 医学部, 助教 (10398232) 篠原広志東京医科大学, 医学部, 講師 (10455793) 權田裕子東京医科大学, 医学部, 助教 (60424181)
Project Period (FY)	2016-04-01 – 2020-03-31
Keywords	海馬 / 顆粒細胞 / 発生 / CXCR4 / CXCL12 / 移動
Outline of Annual Research Achievements	一般にニューロンの新生は、胎生期に起こり生後には起こらない。しかし、海馬歯状回の顆粒細胞層では、GFAP陽性顆粒細胞前駆細胞 (granule cell progenitors, GCP)によって、顆粒細胞が一生の間新生され続けている。胎生期の海馬形成初期には、GCPは脳室層から脳表面側に移動し、そこからさらに歯状回原基に移動する。最近の研究から、この過程は歯状回周囲の細胞が分泌するCXCL12によって調節されていることが示唆されている。本研究では、GCPにおけるCXCR4分子の動態とCXCL12/CXCR4シグナルの機能について解析した。CXCR4は、GCPの移動開始部位の海馬脳室層では細胞膜上に発現していた。一方、移動中及び到着部位である歯状回では、CXCR4はGCP細胞内の核周囲部や突起基部に顆粒状に凝集していた。CXCR4を発現する凝集体の約半数は、中心体、ゴルジ体、リソソームに局在していた。細胞膜上にはリン酸型と脱リン酸化型のCXCR4が局在し、細胞内の凝集体には主に脱リン酸化型のCXCR4が存在していた。CXCR4アンタゴニストのAMD3100によりCXCL12 /CXCR4シグナルを阻害したところ、CXCR4発現は細胞内の凝集体から消失し、細胞膜上に総てのCXCR4発現が見られた。またAMD3100処置により、GCPに早熟な分化や移動の遅延が起こり、歯状回の周囲部には、異所性のGCPが観察された。これらの結果から、CXCR4の動態に関しては、GCPが脳室側から歯状回側に移動する過程で、細胞膜上のCXCR4は、歯状回周辺部から分泌されるCXCL12によってリン酸化され、細胞内の中心体、ゴルジ体、リソソームに細胞内移動し脱リン酸化されることが示唆された。