2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of Molecular Pathogenesis of Nasu-Hakola Disease
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16K07043
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| Research Institution | Meiji Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
佐藤 準一 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (30274591)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
紀 嘉浩 明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (80415140)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Nasu-Hakola disease / leukoencephalopathy / TREM2 / DAP12 / microglia / oligodendrocytes / ROS / snRNAs |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【目的・方法】那須・ハコラ病(Nasu-Hakola disease; NHD)は多発性骨嚢胞による病的骨折と白質脳症による若年性認知症を主徴とする常染色体劣性遺伝疾患で、DAP12遺伝子またはTREM2遺伝子の機能喪失変異を認める。脳ではTREM2(リガンド受容体)-DAP12(アダプター)複合体はミクログリア(microglia; MG)に限局して発現しているが、白質脳症におけるMGの役割は明らかでない。本研究では白質脳症発症機構を明らかにするために、研究期間3年間で(1)NHD剖検脳でMGの活性化状態を免疫組織化学的に解析し、(2)TREM2結合分子を明らかにし、(3)TREM2 exon 3スキップ変異の治療分子の開発を目指す。【結果】はじめに変異を次世代シークエンサーtargeted sequencingで網羅的に解析する方法を開発した。NHD脳でreactive oxygen species (ROS)産生に関与するNADPH oxidase catalytic subunits p22phox, gp91phoxの発現を解析した結果、両者はMG限局的に発現し、コントロール脳に比較してgp91phoxの発現上昇を認めた。ProtoArray Human Protein MicroarrayをTREM2-V5と反応させ、TREM2結合分子としてcardiolipinを同定した。TREM2 intron 3変異 c.482+2T>C におけるexon 3のスキッピングを矯正するmodified small nuclear RNAs (snRNAs)をデザインした。【結論】NHD白質脳症の発症機序としてMGが産生するROSを介するoligodendrocytesの傷害が考えられた。snRNAsでTREM2 exon 3 スキップ変異の治療に成功した。
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[Journal Article] Adult onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP) and Nasu-Hakola disease: lesion staging and dynamic changes of axons and microglial subsets.2018
Author(s)
Oyanagi K, Kinoshita M, Suzuki-Kouyama E, Inoue T, Nakahara A, Tokiwai M, Arai N, Satoh J, Aoki N, Jinnai K, Yazawa I, Arai K, Ishihara K, Kawamura M, Ishizawa K, Hasegawa K, Yagishita S, Amano N, Yoshida K, Terada S, Yoshida M, Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda S.
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Journal Title
Brain Pathology
Volume: 27
Pages: 748-769 (2017)
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Adult onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP) and Nasu-Hakola disease. Lesion staging and dynamic changes of axons and microglial subsets.2018
Author(s)
Oyanagi K, Kinoshita M, Nakahara A, Satoh J, Aoki N, Jinnai K, Yazawa I, Arai K, Ishihara K, Kawamura M, Arai N, Hasegawa K, Yagishita S, Amano N, Yoshida K, Terada S, Yoshida M, Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda S.
Organizer
XXIIIrd World Congress of Neurology (2017)
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[Presentation] Dynamic changes in microglia along with progression of lesion stages in ALSP and Nasu-Hakola disease.2018
Author(s)
Oyanagi K, Kinoshita M, Satoh J, Ishihara K, Hasegawa K, Terada S, Yoshida M, Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda S-I.
Organizer
World Congress of Neuropathology, WCN2018 (2018)
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