2017 Fiscal Year Research-status Report
中脳ドパミン神経の活動様式と精神疾患関連社会性行動障害との関係
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16K07052
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
外山 英和 新潟大学, 脳研究所, 特任助教 (40377198)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | DREADD / 腹側被蓋野 / ドパミン神経 / 社会性行動 / 持続性発火 / 相動性発火 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腹側被蓋野(VTA)ドパミン神経の持続性発火のコントロールが社会性行動に及ぼす影響を調べた。TH-Cre ratを用いてDREADD (M3Dq)をVTAドパミン神経人特異的に発現させた。この動物にClozapine-n-oxide(CNO)を慢性投与し、選択的にVTAドパミン神経の持続性発火を恒常的に更新させた。その結果、社会性行動の低下が起こった。次に恒常的にVTAドパミン神経の持続性発火が亢進している精神疾患モデルラットに対して、DREADD(M4Di)をVTAドパミン神経で特異的に発現させた。このラットにCNOを慢性投与することによってモデルラットの持続性発火異常を正常化させることに成功した。この時、社会性行動の低下を示していたモデルラットは正常な社会性行動スコアーを示すようになった。行動実験と並行してmedial Prefrontal certex(mPFC)でのドパミンを同時にモニターした結果、M3Dqによって持続性発火を亢進させた系では、定常状態のドパミン放出が高く、stranger ratを対峙させたときの相動性発火に伴うドパミン放出の上昇の割合は低下していた。疾患モデルラットにM4Diを発現させた系では、疾患モデルラットでは定常状態のドパミン放出が高くstrangerによるドパミン放出の上昇の割合は小さかったが、M4Diによって定常状態のドパミン放出が正常化し、相動性放出の割合も改善した。以上の結果から、VTAドパミン神経の持続性発火は投射部位での相動性発火に由来すると思われるドパミン放出に影響を与える。そして、社会性行動と関連することが解った。VTAドパミン神経の持続性発火亢進が、社会性行動の低下と並行して起こる現象はGFAPプロモーターでGDNFを過剰発現させたtransgenic miceでも認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Chemogeneticsを用いて、選択的にVTAドパミン神経の発火を制御した結果、投射先であるmedial prefrontal cortexでのドパミン放出もコントロールすることができた。特に定常状態のドパミン放出に影響を与えることで、結果的に相動性のドパミン放出の割合に干渉することが解った。この現象が社会性行動に影響を与えることが示唆することができたがと思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
VTAドパミン神経の投射先はmedial prefrontal cortex(mPFC)と側坐核(NAC)の二系統が知られている。当該研究計画では逆行性ウイルスベクターを用いて、これらに経路のそれぞれを制御した時の社会性行動への影響を調べることを計画している。Chemogeneticsではこれら２経路を分別することができないので、optogeneticsによる発火制御を行う必要がある。
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| Causes of Carryover |
今年度は学会等の発表を行わなかった。次年度では発表を行うための旅費等を計上する。
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