2018 Fiscal Year Annual Research Report
Activation of tyrosine kinases by CaM kinase family in neurons
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16K07058
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| Research Institution | University of the Ryukyus |
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Principal Investigator |
山本 秀幸 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60191433)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仲嶺 三代美 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20381105)
鳥原 英嗣 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50757218)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | EGFR / Fyn / GPCR / Pyk2 / CaMキナーゼII / ゴナドトロピン放出ホルモン / 視床下部神経細胞 / プロテインキナーゼD |
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| Outline of Annual Research Achievements |
カルモデュリンキナーゼII(CaMキナーゼII)は、神経細胞に多く発現しており、カルシウムイオンとCaMによって活性化される。プロテインキナーゼD(PKD)はプロテインキナーゼCによって活性化されるが、触媒ドメインの構造と基質特異性の類似性からCaMキナーゼファミリーに属し、CaMキナーゼIIと同様の生理機能を有することが示唆されている。CaMキナーゼIIとPKDは、Gq/11と共役するG蛋白質共役型受容体(GPCR)によって活性化される。研究代表者らは、マウスの視床下部の神経細胞の培養細胞株であるGT1-7細胞を用いて、Gq/11と共役するGPCRの一つであるゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)受容体刺激後の細胞内シグナル伝達機構について検討してきた。特に、チロシンキナーゼの中のproline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2)と上皮成長因子受容体(EGFR)の活性化機構を研究してきた。Pyk2は少なくとも3カ所のチロシン残基がリン酸化されて活性化されることが知られていた。2015年に、研究代表者らはPKDがPyk2の活性化に関与することを見いだした。今回の研究実施期間に、PKDとCaMキナーゼIIがSrcファミリーの中のFynとPyk2の結合を増強させることを明らかにした。さらに、結合後のFynによるPyk2の活性化機構を解明した。また、EGFRのリガンドの一つであるHB-EGFの産生を測定する系を確立し、活性化されたPyk2が細胞膜に存在するHB-EGF前駆体を切断してHB-EGFの産生に関わることを見いだした。産生されたHB-EGFがEGFRを活性化すると考えられる。今回の研究は、GnRH受容体以外の多くのGq/11と共役するGPCRについての細胞内シグナル伝達機構を解明する上でも有用な知見を提供するものである。
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