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2016 Fiscal Year Research-status Report

アルコール依存症における脳内代謝異常による神経機能変化の解析

Research Project

Project/Area Number 16K07070
Research InstitutionHoshi University

Principal Investigator

芝崎 真裕  星薬科大学, 薬学部, 講師 (80412162)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
KeywordsEthanol / 依存症 / 神経可塑性 / mTOR
Outline of Annual Research Achievements

本年度は、アルコール依存時におけるドパミン神経系に対する代謝異常の関与について検討する目的で、特にエネルギー代謝に深く関わるmammalian target of rapamycin (mTOR)を中心に検討した。まず、ethanolがmTORに及ぼす影響について検討したところ、ethanolを慢性処置したマウスの腹側被蓋野領域において、mTORのmRNAおよびリン酸化レベルの有意な増加が認められた。次に、mTORの下流因子であるリン酸化ribosomal protein S6 (p-S6)の腹側被蓋野領域における局在を確認するために、免疫組織学的染色法に従い検討を行った。その結果、腹側被蓋野領域においてdopamine神経のマーカーであるtyrosine hydroxylase (TH)陽性細胞体上にp-S6の発現が認められた。そこで、mTOR関連因子について検討を行ったところ、ethanolの慢性処置により、p-S6K、p-4E-BP、p-LRRK2、p-FOXO1 のタンパク質発現量の有意な増加が認められた。最後に、ethanol慢性処置におけるmTORのethanol誘発報酬効果への影響を検討するために、ethanol慢性処置後、mTOR阻害剤であるrapamycin (3 nmol/mouse)を処置し、休薬後、ethanol (1.0g/kg, p.o.)誘発報酬効果への影響を検討した。その結果、ethanol慢性処置により認められるethanol誘発報酬効果の増強は、mTOR阻害剤の処置により有意に減弱した。以上の結果より、ethanol慢性処置はdopamine神経においてmTOR活性変動を引き起こし、エネルギー代謝系を変化させ、ethanolに対する報酬効果の増強を誘導する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究目的は、ethanol依存症に対する脳内神経細胞における代謝異常の関連性を明らかにすることである。本研究では依存症の中核を担う腹側被蓋野領域において、エネルギー代謝に深く関わるmTORおよびその関連因子が、ethanol慢性処置により有意に変化し、さらに行動薬理学検討においてmTORの阻害薬であるrapamycinによりethanol誘発報酬効果の増強が有意に抑制された。このように、ethanol慢性処置が腹側被蓋野領域でのエネルギー代謝系に影響を及ぼしている可能性が示唆されたことから、本研究は順調に進展していると思われる。

Strategy for Future Research Activity

本年度に得られた結果より、ethanol依存症においてドパミン神経で代謝異常が引き起こされている可能性が示唆されたことから、来年度はどのような代謝系が影響を受けているかについて検討する。すなわち、ethanol慢性処置により、糖質や脂質、タンパク質などの代謝経路が変化するかについて、生化学的手法や行動薬理学的手法により検討を行う。

Causes of Carryover

本研究に必要な物品で、残額内で購入できる試薬等がなかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

本研究に必要な物品で、出来るだけ該当額に近しい消耗品の購入費に加える予定。

  • Research Products

    (6 results)

All 2016 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Changes in the expression of IL-6-Mediated MicroRNAs in the dorsal root ganglion under neuropathic pain in mice.2016

    • Author(s)
      Hori N, Narita M, Yamashita A, Horiuchi H, Hamada Y, Kondo T, Watanabe M, Igarashi K, Kawata M, Shibasaki M, Yamazaki M, Kuzumaki N, Inada E, Ochiya T, Iseki M, Mori T, Narita M.
    • Journal Title

      Synapse.

      Volume: 70 Pages: 317-324

    • DOI

      10.1002/syn.21902.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Differences in the morphine-induced inhibition of small and large intestinal transit: Involvement of central and peripheral μ-opioid receptors in mice.2016

    • Author(s)
      Matsumoto K, Umemoto H, Mori T, Akatsu R, Saito S, Tashima K, Shibasaki M, Kato S, Suzuki T, Horie S.
    • Journal Title

      Eur J Pharmacol

      Volume: 771 Pages: 220-228

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2015.12.033.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] アルコール慢性処置による中脳辺縁領域における mTOR 活性変動の役割2016

    • Author(s)
      芝崎真裕、古谷絵茉里、葛巻直子、岩澤千鶴、成田道子、成田 年
    • Organizer
      第51回日本アルコール・アディクション医学会学術総会
    • Place of Presentation
      船堀、東京
    • Year and Date
      2016-10-07 – 2016-10-08
  • [Presentation] Ethanol 慢性処置によるmTOR 活性変動に対する dopamine 神経応答の変化2016

    • Author(s)
      芝崎真裕, 古谷絵茉里, 青木 萌, 新井理沙, 成田道子, 葛巻直子, 成田 年
    • Organizer
      第134回薬理学会関東部会
    • Place of Presentation
      栃木
    • Year and Date
      2016-07-09 – 2016-07-09
  • [Presentation] Changes in mTOR activity related to dopamine response by chronic treatment with ethanol in mice2016

    • Author(s)
      芝崎真裕、古谷絵茉里、青木萌、新井理沙、成田道子、葛巻直子、成田年
    • Organizer
      第46回日本神経精神薬理学会年会
    • Place of Presentation
      ソウル(COEX)、韓国
    • Year and Date
      2016-07-02 – 2016-07-03
  • [Remarks] 星薬科大学薬理学教室

    • URL

      http://polaris.hoshi.ac.jp/kyoshitsu/yakuri/

URL: 

Published: 2018-01-16  

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